Het effect van renale sympathicus denervatie op renale en algehele sympathische zenuwactiviteit bij patienten met therapie resistente hypertensie

Radiofrequentie-ablatie van de renale sympathische zenuwvezels, renale
sympathicus denervatie (RSD), is een nieuwe minimaal invasieve ingreep ter
verbetering van de bloeddrukcontrole bij patienten met therapie resistente
hypertensie. Recent werd in gerandomiseerd klinisch onderzoek aangetoond dat
patienten met therapie resistente hypertensie welke RSD ondergingen een
significante daling in systolische spreekkamer-bloeddruk, van gemiddeld 32mmHg
na 6 maanden hadden ten op zichte van 1mmHg in de controle personen welke
conventionele antihypertensieve therapie ontvingen. Ondanks de algemene
effectiviteit van de behandeling is het effect op de bloeddruk variabel. De
resultaten van de Simplicity-2 studie suggereren, met de grote standaard
deviatie van het geobserveerde bloeddrukverlagende effect, grote verschillen in
individuele bloeddrukrespons op de behandeling. Daarnaast, slaagde men in 10%
van de patienten er niet in middels RSD de bloeddruk te verlagen. Het is
derhalve wenselijk de bloeddrukrespons van de behandeling te kunnen
voorspellen. Wij postuleren dat deze respons afhankelijk is van de mate van
activiteit van het sympathische zewnuwstelsel.In deze studie beogen wij te
onderzoeken of de mate van bloeddruk daling na RSD kan worden voorspeld door
kwantificatie van renale en algehele sympathische zenuwactiviteit voor en na de
ingreep.
Daarnaast willen wij onderzoeken of RSD, door verlaging van sympathische
zenuwactiviteit potentieel gunstige neveneffecten heeft. Het is bekend dat
diabetes mellitus en insuline resistentie zijn geassocieerd met verhoogde
sympathische activiteit. Voorts zorgt sympathicolitische medicatie, zoals
alpha1 receptor blokker of centraal werkende alpha antagonisten, voor een
verhoging van de insuline gevoeligheid. Het is daarom denkbaar dat renale
sympathische denervatie, door verlaging van de algehele sympathische
zenuwactiviteit, tot verhoging van de insuline gevoeligheid kan zorgen. heeft
op insuline gevoeligheid en inflammatie.
Deze verlaging in sympathische tonus zou tevens tot verminderde expressie van
inflammatoire parameters (bv Il-6, TNF-alpha) en verandering van centrale
hemodynamiek kunnen leiden. Recent hebben wij aangetoond dat de centrale
bloeddruk daald na het gaan staan. Dit effect kan worden gemedieerd door een
toename in sympathische activiteit. Het is daarom denkbaar dat renale
sympathisch denervatie door een verlaging van de sympathische tonus van invloed
kan zijn op de centrale hemodynamiek.
Moxonidine, een I1-imadzoline receptor agonist en centraal werkend
antihypertensivum, wordt regelmatig voorgeschreven bij de behandeling van
therapie resistente hypertensie. Moxidine verlaagd effectief sympathische
zenuwactiviteit. In deze studie kan een gematchte, met moxonidine behandelde
patientengroep als positieve controle dienen voor RSD op uitkomstmaten welke
afhankelijk zijn van algemene sympathische zenuwactiviteit.

Met behulp van deze studie beoogen wij beter de patienten te kunnen
identificeren welke de meeste baat hebben bij RSD, door zowel voorspellers van
outcome als neveneffecten (op insuline gevoeligheid, inflammatie en centrale
hemodynamiek) van de behandeling te onderzoeken.

Gecontrolleerd experiment met metingen voor (<3 weken) en 6 weken na RSD, met
positieve, zes weken met moxonidine behandelde, controle proefpersonen (case
control design).

Potentiele kandidaten zullen door de studiearts worden benaderd wanneer zij
worden verwezen voor RSD in verband met therapie resistente hypertensie.
Maximaal 20 patienten zullen worden geincludeerd om RSD te ondergaan met
metingen voor en na de interventie. Een aanvullende 10 patienten welke worden
behandeld met moxonidine in verband met therapie resistente hypertensie zullen
dezelfde metingen ondergaan, voorafgaand aan en na zes weken behandeling met
moxonidine. Patienten kunnen worden geincludeerd in de leeftijd-, geslachts- en
BMI gematchte moxonidine postieve controle groep, wanneer zijn volgens hun
behandelend arts ongeschikt zijn bevonden voor behandeling middels RSD (b.v.
vanwege aanwezigheid van accessoire nier-arterie(n), of niet toegankelijke
femoraal arterie) en zullen starten met moxonidine behandeling in verband met
therapie resistente hypertensie.

Visite 1 - Screenings visite.
Zes weken voor de eerste metingen zal een screeningsvisite plaatsvinden met als
doel het identificieren van patienten die geschikt zijn voor inclusie in deze
studie. Gedurende de screeningsvisite zal een anamnese worden afgenomen,
lichamelijk onderzoek worden verricht, laboratorium en zo nodig beeldvormend
onderzoek worden verzameld opdat secundaire oorzaken van hypertensie voldoende
zijn uitgesloten en de nierfunctie intact is (eGFR>45ml/min/kg).Geschikte
onderzoekskandidaten worden geïnformeerd over de achtergrond van de studie,
mogelijke risico's en nadelen van deelname. Potentiële deelnemers worden,
indien zij willen participeren, gevraagd schriftelijk toestemming te verlenen
(zie InformedConsentRSD). Vervolgens zullen patienten een vragenlijst
meekrijgen ter evaluatie van de therapietrouw en zal er een afspraak worden
gemaakt voor een 24-uurs ambulante bloeddrukmeting. 24-uurs urine zal worden
verzameld ter bepaling van catecholamines. Nadat de resultaten van de 24-uurs
bloeddrukmeting zijn verkregen kunnen patienten worden geincludeerd. De
screeningsvisite zal ongeveer 45 minuten duren.

Visite 2 - Metingen voor RSD, of moxonidine.
Visite 2 zal drie weken voor RSD plaatsvinden. Voorafgaand aan de experimenten
zullen patienten worden verzocht de vragenlijst in te leveren. Vervolgens zal
de spreekkamer bloeddruk zal worden gemeten, polsgolfanalyse en
polsgolfsnelheidsmetingen zullen worden verricht. Daarna zal niet-invasieve
meting van centrale hemodynamiek en sympathische zenuwactiviteit plaatsvinden.
Er zullen bloedmonsters worden afgenomen gedurende de niet-invasieve meting van
centrale hemodynamiek en na floop van de verschillende metingen. Bloedmonsters
zullen worden verkregen uit een infuuslijn ingebracht voorafgaand aan de
metingen. In totaal zal 50ml bloed worden afgenomen.

Visites 3 en 4 - Metingen na RSD, of moxonidine
Visite 3 zal ongeveer zes weken na RSD plaastvinden. De metingen tijdens visite
drie zijn indentiek aan de metingen tijdens visite 2 (inclusief bloedafname van
50ml). Daarnaast zal een 123I-MIBG-scintigraphie, met een enkele orale dosis
van furosemide 60mg retard, worden verricht na de niet-invasieve metingen. De
123I-MIBG-scintigraphie omvat een scintigrafie die wordt gemaakt 15 minuten na
tracer injectie en 's middags (4 uur na tracer injectie). Een laatste
scintigrafie zal tijdens visite 4 worden gemaakt, 24 uur na tracer injectie.
Tot slot zal een afspraak voor een 24-uurs ambulante bloeddrukmeting worden
gemaakt.

Aanvullend onderzoek
Alle in deze studie geincludeerde patienten zullen de bovengenoemde metingen
ondergaan.
Aanvullend, zal in een subset van maximaal 12 patienten welke RSD ondergaan zal
een hyperinsulinemisch euglycamisch clamp experiment worden verricht voor en na
RSD. Deze experimenten zullen op twee gelegenheden nabij visite 2 en 3
plaatvinden. Patienten zullen gevraagd worden hieraan deel te nemen wanneer er
sprake is van insuline resistentie, gedefinieerd als een nuchter insuline
spiegel van >50pmol/L. Ten behoeve van dit aanvullend onderzoek zal een apart
informed consent worden verkregen (zie InformedConsentRSDClamp).

De perifere en centrale hemodynamische metingen zijn niet invasief, niet
pijnlijk en veilig. Proefpersonen zullen tweemaal een intraveneus infuus
krijgen ten behoeve van bloedafnames en 123I-MIBG toediening. Totaal afgenomen
bloed zal 2x50ml (100ml) zijn. Proefpersonen zullen worden blootgesteld aan
straling als gevolg van de 123I-MIBG en lage stralingsbelastings CT-abdomen. De
stralingsbelasting is in totaal ruim binnen internationaal vastgestelde
limieten (4.2mSv, ICRP categorie IIb). Voorts zal de subset van proefpersonen
welke RSD ondergaan en deelnemen aan de hyperinsulinamische euglycamische
clamp, extra bloedafnames ondergaan van 2x150ml (300ml). De hyperinsulinemisch
euglycaemische clamp is de gouden standaard voor het vaststellen van het
glucosemetabolisme en wordt als veilig beschouwd. De gebruikte glucose tracer
heeft geen bijwerkingen.