Pharmacokinetiek en -dynamiek van intrathecale baclofen therapie bij patienten met spasticiteit

Intrathecale Baclofen (ITB) therapie wordt al jaren gebruikt om spasticiteit te
behandelen die niet goed (meer) reageert op orale therapie. De behandeling
blijkt veilig en effectief. Een deel van de patienten krijgt echter te maken
met tolerantie. Dit houdt in dat bij deze patienten de dosis baclofen oploopt,
terwijl het effect verminderd. Na verloop van tijd keert hierdoor de
spasticiteit terug. Op dit moment is niet bekend hoe tolerantie ontstaat, hoe
het moet worden behandeld, en wie er last van krijgen.

Met dit onderzoek willen we meer inzicht krijgen in dit fenomeen van
tolerantie. Door farmacokinetische en dynamische gegevens te verzamelen van
patienten die ITB toegediend krijgen tijdens een proef-infusie, en dit te
combineren met de dosis baclofen en het klinisch effect hopen we meer inzicht
te krijgen in het fenomeen van tolerantie. Hierdoor wordt het in de toekomst
misschien mogelijk om patienten met tolerantie beter te behandelen of
tolerantie in zijn geheel te voorkomen.
Tevens kan door de vorming van een farmacokinetisch en -dynamisch model de
bepaling van de optimale bolus tijdens de proefinfusie voor toekomstige
patienten korter en nauwkeuriger worden gemaakt, waardoor patienten patienten
korter kunnen worden opgenomen en na pompimplantatie nauwkeurig op de therapie
kunnen worden ingesteld.

De normale procedure voor pompimplantatie is als volgt:
Patienten die in aanmerking komen voor behandeling met ITB worden voor
pompimplantatie een paar dagen opgenomen voor een test-infusie met baclofen
(0,05 mg /ml) . Dit is een opname waarbij wordt getest of de ITB-therapie werkt
bij de patient, door via een externe lumbale catheter een bolus baclofen toe te
dienen. Er wordt gestart met een bolus van 25 mcg en elke dag wordt deze bolus
met 25 mcg verhoogd (dag 2: 50, dag 3: 75, dag 4: 100). Indien de patient
tevreden is met een bepaalde dosis dan kan de proefinfusie worden beeindigd en
wordt de patient op de wachtlijst geplaatst voor de implantatie van een
permanente ITB-pomp. De meest effectieve bolus baclofen tijdens de
proefinfusie, wordt gebruikt om de dagelijkse dosis na pompimplantatie te
bepalen. (dosis per uur = (optimale bolus dosis x 2) / 24). Indien er na de
bolus van 100 mcg (dag 4) nog steeds geen effect is dan is de patient geen
goede kandidaat voor ITB-therapie en wordt de patient niet op de lijst
geplaatst.

Na pompimplantatie wordt de pomp gevuld met baclofen (0,5 mg / ml) en komt de
patient elke 3 maanden voor controle. De dosis wordt naar behoefte van de
patient hoger of lager gezet of gelijk gehouden. Tevens wordt op 4 tijdstippen
verspreid over het eerste jaar het effect van een vaste dosis baclofen gevolgd.

Het primaire doel:
Het bestuderen van het fenomeen tolerantie door het verzamelen van
farmacokinetische en - dynamische parameters in patiënten met intrathecale
baclofen therapie.

Secundaire doelen:
1-De intrathecale farmacokinetiek en -dynamiek van baclofen beschrijven
2-Het creeren van een model om de optimale dosis baclofen van ITB patienten
sneller en nauwkeuriger te bepalen door middel van een eenmalige bolus baclofen
in combinatie met liquorsampling, met als gevolg een kortere opnameduur.
3-Mogelijke veranderingen in effect van een vast bolusdosis baclofen bepalen
gedurende het eerste jaar na pompimplantatie.
4-Inzicht verwerven in predictieve factoren voor tolerantie, door het
bestuderen van klinische, farmacokinetische en -dynamische gegevens van
patiënten met tolerantie.

20 kandidaten voor ITB-therapie worden opgenomen voor een test-infusie met
baclofen. Alle patiënten krijgen 2 externe lumbale catheters (1 extra dan
normaal), aangebracht onder doorlichting. Eén catheter (op niveau Th12) zal
worden gebruikt om baclofen toe te dienen. De andere (op niveau Th10) om
liquorsamples af te nemen. Nadat een bolus is toegediend zal het klinische
effect worden bepaald door middel van de Modified Ashworth Score (MAS), een
spasticiteitsschaal en de H-reflex, een neurofysiologisch EMG-onderzoek. Tevens
zullen liquorsamples worden afgenomen op vaste tijden na elke bolus om de
concentratie baclofen in de liquor te bepalen. Hierdoor kan een
farmacokinetisch en -dynamisch model van intrathecale baclofen worden
opgesteld. Dit model zal via kruisvalidatie voor iedere patient worden
gevalideerd.

Alle patienten worden 5 dagen opgenomen. De eerste dag is gereserveerd voor het
inbrengen van de beide catheters, op deze dag krijgt de patient dus geen
baclofen toegediend. De volgende 4 dagen (dag 2-5), krijgt de patient elke dag
een bolus baclofen. De bolusdosis (25,50,75 microgram baclofen en één dag geen
baclofen (negatieve controle)) wordt dubbelblind gerandomiseert in de apotheek,
de arts noch de patient krijgt dus te weten welke dosis op welke dag wordt
toegediend. Er wordt tijdens deze proefinfusiefase steeds baclofen gebruikt met
een concentratie van 0,05 mg / ml (indentiek aan de normale situatie). Tijdens
deze 4 dagen wordt wordt bepaald wat de optimale bolus is, dit wil zeggen de
laagste bolus waarmee de patiënt een optimaal spasmolytisch effect behaald. Het
klinisch effect wordt gemeten met behulp van de MAS (Modified Ashworth Scale,
een spasticiteitsschaal) en de H-reflex (Hoffmanns reflex, een
neurofysiologische EMG-test voor spasticiteit). Alle data (bolusdosis,
klinische effect en de liquorconcentratie ) zullen vervolgens worden
gecombineerd om een model op te stellen voor de farmaco-kinetiek en -dynamiek
(PK/PD) van intrathecale baclofen, dat in de toekomst gebruikt kan worden om de
proefinfusie met ITB sneller en nauwkeuriger te laten plaatsvinden.

Na een succesvolle test-infusie krijgen de patiënten een permanente subcutane
ITB-pomp geïmplanteerd, volgens de normale procedure. De eerste dosisinstelling
zal gebeuren op basis van de optimale bolus dosis tijdens de proefinfusie. Er
wordt net als tijdens de normale situatie na pomp-implantatie bacofen gebruikt
met een concentratie van 0,5 mg / ml. Het jaar na pompimplantatie zal het
dosisverloop en het klinisch effect uitgebreid worden gevolgd tijdens
3-maandelijkse controleafspraken op de polikliniek neurologie. Tijdens deze
afspraken kan de dosis naar wens van de patient eventueel verhoogd of verlaagd
worden.

Het effect van een vaste bolus dosis baclofen zal bestudeerd worden door de
patiënten vier keer verspreid over het jaar op te nemen (1 week, 4 weken, 12
weken en 1 jaar na pompimplantatie). Tijdens deze dagopnames (12-24 uur) zal de
pomp in minimale infusiemodus gezet worden (onder zorgvuldig toezicht) waardoor
de spasticiteit tijdelijk terugkeert. Vervolgens wordt tijdens alle 4 de
opnames de optimale bolus dosis baclofen toegediend die tijdens de proefinfusie
is bepaald. (De patient krijgt dus tijdens alle 4 de opnames dezelfde bolus.)
Na elke bolus wordt het klinisch effect bepaald. Hierdoor kan worden nagegaan
of het effect van een vaste bolusdosis baclofen in de loop van het jaar
verandert.

Er zijn verschillende interventies in vergelijking met de normale behandeling: Tijdens de baclofen test-infusie: -Patiënten krijgen een extra intrathecale catheter. -De bolusdoseringen baclofen zullen nagenoeg hetzelfde zijn (25µg / 50µg / 75µg tov 25µg /50µg /75µg /100µg) als tijdens de normale proef-infusie. Tijdens de standaardprocedure worden de doseringen in oplopende volgorde toegediend, dus de dosis wordt elke dag 25 µg verhoogd. Indien een patient voldoende effect behaald op een bepaalde dosis dan wordt dit als optimale bolus beschouwd en kan de patient naar huis. Tijdens het onderzoek zal de volgorde van toediening (die plaatsvindt van dag 2-5) dubbelblind worden gerandomiseerd door de apotheek, hierbij zal één dag geen bolus worden toegediend, dit zal de negatieve-controle zijn. Elke patient krijgt dus alle doseringen. Aan het eind van de 5 dagen wordt bepaald wat de optimale bolusdosis is, dit is de laagste dosis baclofen met een voldoende spasmolytisch effect. -Na elke bolus zullen tien (10 min, 20 min, 40 min, 1 u, 1> u, 2u, 4u, 8u, 12u and 24u) liquorsamples van 1 ml worden afgenomen. Voor de eerste bolus zal ook een sample worden afgenomen. Dit is de negatieve controle. -Na elke bolus zal het klinisch effect worden gemeten na 1,2,4 en 8u (dit is één keer meer dan volgens de normale procedure, waar het effect maar 3 keer wordt gemeten na elke bolus). In vergelijking met de normale setting wordt naast de Ashworth ook de H-reflex (een neurofysiologische test mbv een EMG-apparaat) bepaald. Follow-up: -Het jaar na implantatie van de permanente baclofen-pomp, komen de patiënten elke 3 maanden op de poli voor een controlebezoek, hetzelfde aantal als bij de reguliere behandeling. -Het effect van een vaste bolus dosis baclofen zal bestudeerd worden door de patiënten vier keer verspreid over het jaar op te nemen (1 week, 4 weken, 12 weken en 1 jaar na pompimplantatie). Tijdens deze dagopnames (12-24 uur) zal de pomp in minimale infusiemodus gezet worden (onder zorgvuldig toezicht) waardoor de spasticiteit tijdelijk terugkeert. Vervolgens wordt tijdens alle 4 de opnames de optimale bolus dosis baclofen toegediend die tijdens de proefinfusie is bepaald. (De patient krijgt dus tijdens alle 4 de opnames dezelfde bolus.) Na elke bolus wordt het klinisch effect bepaald. Hierdoor kan worden nagegaan of het effect van een vaste bolusdosis baclofen in de loop van het jaar verandert.

Dit studie protocol komt in grote mate overeen met het protocol voor de normale
test-infusie. De grootste extra belasting voor patiënten is het plaatsen van
een extra externe lumbale catheter. De kleine kans op infectie van de catheter
zal hierdoor verdubbeld zijn voor patiënten in de studie. De ervaringen in de
kliniek leren echter dat de kansen op infectie minimaal zijn, wanneer de
catheter binnen 5 dagen na plaatsing wordt verwijderd. Dit is in deze studie
het geval. Als extra controle zal de tip van beide catheters na verwijdering op
kweek worden gezet. Beide catheters worden onder doorlichting op het juiste
spinale niveau aangebracht, waarbij de patient aan een stralingsdosis van 2 mSv
wordt blootgesteld.
De liquorsampling zal via de externe lumbale catheter gebeuren, waardoor de
patiënt hier geen extra ongemakken door ondervindt. Wel zal de patient na elke
bolus een keer extra worden onderzocht (4x ipv 3x / bolus). Omdat de patienten
alle 4 de doseringen (0, 25, 50 en 75 microgram) gerandomiseerd toegediend
krijgen, worden ze altijd 5 dagen opgenomen (incl. 1 dag voor
catheterplaatsing). Dit is 1-2 dagen meer dan normaal en dientengevolge krijgen
ze ook 1-2 bolussen meer dan normaal.

Tijdens de follow-up fase krijgen patiënten hetzelfde aantal controle-afspraken
als bij de reguliere behandeling. Tevens zullen ze viermaal 12-24 uur worden
opgenomen om het effect van een vaste bolus baclofen te beoordelen.

Deze studie zal in grote mate bijdragen aan het inzicht in tolerantie, een
groot probleem dat bij alle ITB patiënten (waaronder patiënten in de studie)
kan ontstaan. Door mee te doen aan deze studie zullen patiënten bijdragen aan
een mogelijk beter inzicht en een betere behandeling van dit probleem. Tevens
werken ze mee aan het opstellen van een farmacokinetisch- en dynamisch model
waardoor de optimale baclofen bolus bij ITB-patienten sneller en nauwkeuriger
bepaald kan worden.

Concluderend betekent dit dat de kleine risico*s die aan deze studie verbonden
zitten in verhouding staan tot de grote potentiële waarde die de resultaten van
deze studie kunnen hebben.