Reversibilteit van orale directe factor Xa remmers rivaroxaban en apixaban na toediening van twee verschillende doseringen prothrombine complex concentraat (Cofact®)

Nieuwe orale anti-stollingsmiddelen werden aanvankelijk ontwikkeld als
alternatief voor vitamine K antagonisten. Rivaroxaban en apixaban zijn
voorbeelden van de nieuwe orale antistollingsmiddelen. Beiden zijn directe
factor Xa remmers met een stabiel farmacologisch profiel en daarom is
regelmatig monitoren van de juiste dosering niet nodig zoals bij de vitamine K
antagonisten. Hoewel deze nieuwe orale antistollingsmiddelen in de praktijk al
gebruikt worden zijn er nog geen internationale richtlijnen betreft het
couperen ervan. Zoals alle antistollingsmiddelen kunnen deze middelen
potentieel levensbedreigende bloedingen veroorzaken en in spoedeisende gevallen
moet de werking gecoupeerd kunnen worden. Uit een eerder onderzoek is gebleken
dat prothrombine complex concentraat (PCC, Cofact) orale directe factor Xa
remmers kan couperen. Echter er werd een hoge dosering Cofact gebruikt in deze
studie, terwijl een lagere dosis mogelijk praktischer en minder schadelijk is.
Er is al decennialange ervaring met PCCs in het couperen van vitamine K
antagonisten en het risico op bijwerkingen is bewezen laag. Echter, aangezien
PCCs stollingsfactoren bevatten bestaat er een kans op het induceren van
trombose en een lagere dosering zou dit risico dus verminderen.

Reversibiliteit testen van orale directe Xa remmers rivaroxaban en apixaban na
toediening van twee verschillende doseringen prothrombine complex concentraat

Het is een investigator initiated, single center, randomized, double blind,
placebo-controlled, cross-over studie. De proefpersonen zullen 3 sessies
ondergaan en er zal een cross-over plaatsvinden voor de neutraliserende
interventie.
Er zijn 2 parallel groepen (groep 1 en groep 2) beide bestaande uit 6 gezonde
mannelijke proefpersonen.
Proefpersonen in groep 1 nemen apixaban 10 mg 2 maal daags in van dag -3 tot en
met dag 0.
Proefpersonen in groep 2 nemen rivaroxaban 15 mg 2 maal daags in van dag -2 tot
en met dag 0.
De laatste dosis van de apixaban of rivaroxaban wordt de ochtend van dag 0
nuchter ingenomen.
3 uur na de laatste inname van de apixaban of rivaroxaban (op dag 0) krijgen de
proefpersonen een eenmalige bolus van 25 IU/kg PCC (Cofact) of een eenmalige
bolus van 37.5 IU/kg PCC (Cofact) of een gelijk volume aan zoutoplossing. De
intraveneuze toediening zal in 30 minuten plaatsvinden.

De proefpersonen worden tijdens de eerste visite gerandomiseerd (dag -3 of -2
voor respectievelijk apixaban en rivaroxaban) voor de neutraliserende
interventie (PCC Cofact® 25 IU/kg, PCC Cofact® 37.5 IU/kg; of zoutoplossing).
Proefpersonen worden gerandomiseerd in een ratio van 1:1:1 voor placebo
(zoutoplossing), PCC (Cofact®) 25 IU/kg of PCC (Cofact®) 37.5 IU/kg. Na een
wash-out periode van 18 dagen zullen de proefpersonen weer hetzelfde
antistollingsmiddel krijgen (apixaban/rivaroxaban), maar er zal een cross-over
plaatsvinden voor de neutraliserende interventie. Ze krijgen een interventie
die ze in de vorige ronde niet hebben gehad, of PCC (Cofact®) 25 IU/ kg of 37.5
IU/kg of zoutoplossing.

Na een 2de wash-out periode van 18 dagen zullen de proefpersonen weer hetzelfde
antistollingsmiddel krijgen (apixaban/rivaroxaban), maar er zal opnieuw een
cross-over plaatsvinden voor de neutraliserende interventie. Ze krijgen een
interventie die ze in de vorige rondes niet hebben gekregen, of PCC (Cofact®)
25 IU/ kg of 37.5 IU/kg of zoutoplossing.
Tijdens elke sessie wordt er een verschillende neutraliserende interventie
gegeven zodat elke vrijwilliger alle 3 de interventies krijgt in de 3
sessies.
Proefpersonen zullen niet geblindeerd worden voor de antistollingsmiddelen,
maar wel voor placebo en PCC (Cofact).
Bloedafnames worden gedaan op de volgende tijdstippen: T = screening visite, T
= dag -3 or -2 (voor start van respectievelijk apixaban en rivaroxaban) , T =
dag 0 (voor toediening van PCC Cofact® of zoutoplossing) en na toendiening van
PCC Cofact®/zoutoplossing op T = 15 min, 30 min, 60 min, 120 min, 240 min, 360
min en 24 uur (dag 1).

Intraveneuze toediening van PCC (Cofact) 25 IU/kg of PCC (Cofact) 37.5 IU/kg of placebo (NaCl 0,9%)

De vrijwilligers worden vóór de randomisatie gescreend en geïnformeerd over de
studie. Vrijwilligers die apixaban krijgen starten op dag -3 en de vrjiwillgers
die rivaroxaban krijgen starten op dag -2 met het antistollingsmiddel. De
laatste dosis zullen ze nuchter op dag 0 innemen. Bloedafnames zullen op de
volgende tijdstippen afgenomen worden: T = screening periode, T = dag van
randomisation, dag -2 of -3 (voor respectievelijk apixaban en rivaroxaban), T =
day 0: voor toediening van neutraliserende interventie (PCC (Cofact®) 25 IU/ kg
of 37.5 IU/kg of zoutoplossing) en na toediening van de neutraliserende
interventie op tijdstippen T = 15 min, 30 min, 60 min, 120 min, 240 min, 360
min en 24 uur. PCC (Cofact®) en de zoutoplossing worden toegediend 3 uur na
inname van het antistollingsmiddel.
Na een wash-out periode van 18 dagen zal er eenzelfde procedure plaatsvinden
met hetzelfde antistollingsmiddel, maar de vrijwilligers krijgen een andere
neurtaliserende interventie dan ze in de vorige ronde hebben gehad. Na een 2de
wash-out periode van 18 dagen zullen de proefpersonen weer dezelfde procedure
ondergaan met hetzelfde antistollingsmiddel maar opnieuw met een andere
neutraliserende interventie. Tijdens elke sessie wordt er een verschillende
neutraliserende interventie gegeven zodat elke vrijwilliger alle 3 de
interventies krijgt in de 3 sessies.
Er zullen op de dag 0 twee infusen geplaatst worden. Een voor toediening van
PCC (Cofact®) of placebo en de andere voor bloedafnames op de verschillende
tijdstippen. Bloedafnames op andere dagen zullen plaatsvinden middels
venapuncties.