Effectiviteit van verapamil bij patiënten met carbamazepine-resistente epilepsie

Een significant deel van de patiënten met epilepsie bereikt geen langdurige
aanvalsvrijheid ondanks medicatie (Shorvon en Luciano, 2007). Alhoewel er geen
consensus is over de definitie van farmacoresistente epilepsie, worden twee
criteria veel gebruikt om te farmacoresistente patiënten te identificeren:
persisterende aanvallen ondanks behandeling met twee of meer adequaat
geselecteerde en gedoseerde antiepileptica en de afwezigheid van een
significante aanvalsvrije periode (Berg & Kelly 2006). In twee recente
onderzoeken viel 35% van de epilepsiepatiënten in de aldus gedefinieerde
farmacoresistente categorie (Kwan & Brodie 2000; Dlugos et al 2001).
De onderliggende mechanismen voor farmacoresistentie zijn meestal onbekend; we
weten doorgaans niet waarom patiënten met identieke aanvalstypes en/of
etiologie verschillend kunnen reageren op antiepileptica. Een populaire
hypothese (bekend als de *transporter hypothese*) is dat antiepileptica
onvoldoende kunnen penetreren over de bloed-hersenbarrière ten gevolge van
multidrug transporters (Kahane 2007). P-glycoproteïne (Pgp) is de drug
transporter is de tarnsporter die hierbij van het meeste belang wordt geacht.
Pgp is het product van het humane multidrug-resistance-1(MDR1) gen. Het is een
ATP- en Ca2+-detoxificerende pomp dat potentieel toxische stoffen uit cellen in
darm, bloed, nier en endotheel van de bloed-hersenbarrière transporteert
(Lazarowski et al, 2007). Veel geneesmiddelen, waaronder oncolytica en
antiepileptica, zijn substraten van Pgp. Overexpressie van Pgp en andere
transporters is gevonden in de endotheelcellen en hersenweefsel van patiënten
met farmacoresistente epilepsie, verwijderd tijdens epilepsiechirurgie
(Lazarowski et al, 2007; Kwan & Brodie 2005).
In twee publicaties werden enkele patiënten beschreven waarbij gebruik van de
Pgp blokkeerder verapamil tot een significante verbetering in
aanvalsonderdrukking leidde (Summers et al., 2004; Ianetti et al., 2005). Op
basis van bovenstaande bevindingen werd recent een pilot-onderzoek in China
verricht om het effect van verapamil te bestuderen bij 42 patiënten die niet
aanvalsvrij werden op carbamazepine (in monotherapie of in combinatie met een
ander antiepilepticum). Twee patiënten stopten met het onderzoek vanwege
bijwerkingen (dubbelzien), twee patiënten waren *lost to follow-up* en 38
patiënten voltooiden de behandelingsperiode van 6 maanden. Van de patiënten die
de studie voltooiden waren er vier die tijdens de studie aanvalsvrij waren; 7
patiënten ervoer een aanvalsreductie van 75-99% en bij 8 patiënten was er
sprake van een reductie in aanvalsfrequentie met 50-74%; bij de overige
voltooiende patiënten was geen sprake van aanvalsreductie. Deze resultaten zijn
veelbelovend, maar moeten worden gerepliceerd in een andere studie. Hierom
wordt nu een identieke studie in Nederland worden uitgevoerd.

Het bepalen van werkzaamheid en bijwerkingen van de behandeling met verapamil
bij epilepsiepatienten die onvoldoende reageren op carbamazepine.

De studie zal worden uitgevoerd op de poliklinieken van SEIN. Geschikte
patiënten zullen worden geïnformeerd over de studie en om deelname gevraagd.
Bij deelnemende patiënten zal verapamil stapsgewijs worden toegevoegd aan de
medicatie: 1e week 120 mg/dag; 2e week 240 mg/dag; 4e week 360 mg/dag; 6e week:
400 mg/dag. De dagelijkse dosering wordt in drie doseringen over de dag
verdeeld. Aanvalsfrequentie wordt gemeten middels een aanvalskalender en
bijwerkingen middels een vragenlijst (Composite Index of Impairments) gedurende
een baseline periode van 3 maanden (indien mogelijk retrospectief; anders
prospectief), gedurende de titratieperiode en gedurende een onderhoudsperiode
van 6 maanden (Kwan & Brodie, 2005). Voor de start van de verapamil, en het
eind van de titratieperiode en aan het eind van de studie zullen bloedspiegels,
bloedaanmaak, lever- en nierfunctie worden gecontroleerd en ECGs worden
geregistreerd. Bloeddruk wordt gemeten tijdens polikliniekbezoeken. In geval
van bijwerkingen, kan de verapamildosering worden verlaagd tijdens de studie.
Verder zal per patiënt worden vastgelegd: leeftijd, geslacht, duur en type
epilepsie, aanvalstype, etiologie, welke antiepileptica reeds zijn gebruikt
voor aanvang van de studie.

Verapamil zal worden toegevoegd aan de antiepileptica van patient. Zie verder "Study design".

Het gebruik van glycoproteïne P-remmers is geëvalueerd in de oncologie en in
die studies werden hoge percentage patiënten dat stopte vanwege bijwerkingen
gevonden )7*. In de beschreven Chinese pilot-studie bij epilepsiepatiënten,
stopte slechts 5% met de studie vanwege bijwerkingen. De huidige studie zal
worden uitgevoerd bij patiënten met farmacoresistente epilepsie; deze patiënten
ervaren een hoge ziektelast en zijn vaak gemotiveerd nieuwe geneesmiddelen te
proberen. De interventie in deze studie bestaat uit toevoegen van verapamil aan
de bestaande epilepsiemedciatie. Verapamil is een geregistreerd geneesmiddel in
Nederland, wat inhoudt dat de risico*s van deelname aan de studie laag en niet
disproportioneel zijn.