Gemcitabine en radiotherapie in combinatie met Panitumumab bij patienten met niet uitgezaaide, inoperabele alvleesklierkanker.

Gebaseerd op het feit dat gemcitabine en panitumumab (onafhankelijk van de
K-ras mutatie status) het effect van bestraling versterken en de niet
overlappende toxiciteitsprofielen van beide middelen, hebben we tot doel de
combinatie van radiotherapie plus gemcitabine en panitumumab te evalueren bij
patienten met niet uitgezaaide inoperabale alvleesklierkanker in een fase I-II
studie met als doel het verlengen van de progressie-vrije overleving.
Gebaseerd op historische data van patienten met niet uitgezaaide inoperabale
alvleesklierkanker behandeld met chemoradiatie, hebben we tot doel het aantal
patienten dat progressie-vrij is na 7 maanden te vergroten van 50% naar 70% met
behulp van de combinatiebehandeling van chemoradiatie plus gemcitabine en
panitumumab. Naast de werkzaamheid, zullen we tevens evalueren of deze
combinatiebehandeling haalbaar en veilig is.

primair:

Fase I:
Het vaststellen van een aanbevolen veilige dosering voor de combinatie van
chemoradiatie met gemcitabine en panitumumab bij patienten met niet uitgezaaide
inoperabale alvleesklierkanker.

Fase II:
1) Onderzoeken welk gedeelte van de patienten met niet uitgezaaide inoperabale
alvleesklierkanker progressievrij is na 7 maanden, na behandeling met
chemoradiatie plus gemcitabine en panitumumab .
2) Het evalueren van de veiligheid en verdraagzaamheid van de combinatie van
chemoradiatie met gemcitabine en panitumumab bij patienten met niet uitgezaaide
inoperabale alvleesklierkanker.

Secundair:

1) Het verkennen van vroege tekenen van klinische activiteit van de combinatie
van chemoradiatie met gemcitabine en panitumumab bij patienten met niet
uitgezaaide inoperabale alvleesklierkanker.
2) Het vaststellen van de klinische respons van de combinatie van chemoradiatie
met gemcitabine en panitumumab bij patienten met niet uitgezaaide inoperabale
alvleesklierkanker.
3) Het vaststellen van de tijd-tot-progressie (TTP) en overall overleving bij
patienten met niet uitgezaaide inoperabale alvleesklierkanker die eerstelijns
behandeld worden met chemoradiatie plus gemcitabine en panitumumab.

Exploratief:

Het exploreren van de activiteit van de combinatie chemoradiatie met
gemcitabine plus panitumumab in verhouding tot repons op therapie en:
a) het vaststellen van de ratio mutant vs. wild type K-ras en B-raf.
b) voorbehandeling kinome tumor profielen en serum proteomic profielen

Dit is een fase I/II, multi-center dosis escalatie studie met panitumumab in
combinatie met gemcitabine en radiotherapie bij patienten met
niet uitgezaaide inoperabale alvleesklierkanker.

Fase I:
Patienten worden geincludeerd in cohorten van 3 patienten per dosis niveau. De
eerste 3 patienten worden geincludeerd op dosis niveau 1. Als er geen
dosis-beperkende toxiciteiten optreden (DLT's) bij de eerste 3 patienten in een
cohort gedurende de eerste 43 dagen na de eerste behandeling, zullen er nieuwe
patienten worden geincludeerd op het volgende dosis niveau. Het includeren van
patienten in het volgende cohort kan pas plaatsvinden 43 dagen nadat de laatste
patient in de escalatie fase zijn eerste behandeling heeft gehad. Op het
laatste dosis niveau, aanbevolen voor het fase II gedeelte van de studie,
zullen minimaal 6 patienten worden behandeld. Dosis escalaties binnen eenzelfde
patient zijn niet toegestaan.

Fase II:
Tot maximaal 56 patienten zullen worden behandeld met de maximaal verdraagbare
dosis (MTD) zoals vastgesteld in het fase I gedeelte van de studie.

Gebaseerd op historische data van patienten met alvleesklierkanker behandeld
met chemoradiatie en gemcitabine, hebben we tot doel het aantal patienten dat
progressie-vrij is na 7 maanden te vergroten van 50% naar 70% met behulp van de
combinatiebehandeling van chemoradiatie plus gemcitabine en panitumumab. Wij
beschouwen dit als een belangrijke toename zolang de combinatie behandeling
niet resulteert in een toename van graad 3 en 4 bijwerkingen bij >= 30% van de
patienten.

Interim analyse voor 7 maanden progressie-vrije overleving en toxiciteit:
Een interim analyse (IA) zal worden uitgevoerd na behandeling van in totaal 24
patienten die de 7 maanden progressie-vrije overleving hebben bereikt of die
progressief waren gedurende de eerste 7 maanden. Als het aantal
progressie-vrije patienten na 7 maanden *12 dan zal de studie worden beeindigd
wegens gebrek aan respons. Als bij dezelfde IA het aantal patienten met graad
3/4 gerelateerde toxiciteit >= 12 is, zal de studie worden beeindigd wegens
onacceptabele toxiciteit. Inclusie van nieuwe patienten (meer dan 24) tot een
aantal van 30 zal doorgaan zolang de IA niet kan worden uitgevoerd wegens zeer
snelle inclusie binnen de eerste 7 maanden na de start van het fase II
gedeelte.

Fase I: Cohorten van 3-6 patienten zullen met toenemende dosis niveaus van panitunumab worden behandeld om een aanbevolen veilige dosering vast te stellen voor de combinatie van van chemoradiatie met gemcitabine en panitumumab bij patienten met niet uitgezaaide inoperabale alvleesklierkanker. Fase II: Tot ongeveer 56 patienten zullen worden behandeld met de maximaal verdraagbare dosis (MTD) van panitumumab (in combinatie met gemcitabine en bestraling) zoals bepaald in het fase I gedeelte van de studie.

Mogelijke bijwerkingen van gemcitabine zijn: misselijkheid en braken, een
daling van het aantal witte bloedlichaampjes en bloedplaatjes wat patienten
vatbaarder kan maken voor infecties en waardoor patienten makkelijker bloeden.
Patienten kunnen griepachtige verschijnselen als koorts, hoofdpijn, rugpijn,
koude rillingen, spierpijn en vermoeidheid krijgen.

De meest voorkomende bijwerkingen van panitumumab zijn huiduitslag en diarree
(meestal licht). Er is ook melding gemaakt van moeheid, misselijkheid,
infusiereacties (griepverschijnselen, allergie), kortademigheid, verlaging van
het magnesiumgehalte (een zout in het bloed) in het bloed en keratitis.

De mogelijke bijwerkingen van radiotherapie zijn: moeheid, misselijkheid, geen
trek in eten, gewichtsverlies, en diarree.