HSPG expressie in non-alcoholische steato hepatitis en type 2 diabetes mellitus

Type 2 diabetes mellitus (DM2) is een groeiend probleem. Non-alcoholische
steato hepatitis (NASH) is een van de meest voorkomende leverziekten en wordt
vaak gezien in patiënten met DM2 en is sterk geassocieerd met insuline
resistentie. NASH is tevens geassocieerd met dyslipidemie. Deze dyslipidemie
bestaat uit verhoogde triglyceride concentraties en small dense LDL-cholesterol
welke sterk geassocieerd is met macrovasculaire ziekte. Op dit moment bestaat
er geen behandeling voor NASH.
Patiënten met familiaire hypobetalipoproteinemia (FHBL) hebben ook NASH maar
geen insuline resistentie. Dus, waarschijnlijk spelen verschillende genetische
factoren een rol in het ontstaan van NASH.
Experimentele studies hebben aangetoond dat heparansulfaat proteoglycanen
(HSPG) mogelijk een rol spelen in het ontstaan van NASH geassocieerde
dyslipidemia en insuline resistentie. HSPG*s zijn cell-surface proteoglycanen.
Deze proteoglycanen binden een verscheidenheid aan groeifactoren, chemokines en
andere enzymen en reguleren op deze manier verschillende biologische processen.
In celculturen en in diermodellen is insuline geassocieerd met veranderingen in
hepatische en jejunale proteoglycaan expressie en een verminderde affiniteit
met triglyceride rijke lipoproteine remnants en een toename in vrije vetzuren
in de vena porta. Bovendien is recentelijk aangetoond dat inactiviteit van het
GlcNAc N-deacetylase/N-sulfotransferase 1 (NDST1, a HSPG synthesizing enzyme)
gen in murine hepatocyten resulteert in een 50% reductie in sulfatie van de
lever heparaansulfaten resulterend in een accumulatie van triglyceride rijke
lipoproteine partikels als gevolg van verminder klaring. Bovendien hebben
recente data aangetoond dat de glucosamine-6-O-endosulfatase-2 (SULF2, een
enzym dat de cell-surface HSPGs degradeert door verwijdering van 6-O-sulfaat
groepen) sterk is opgereguleerd in levers van hypertriglyceridemische db/db
muizen in vergelijking met controle muizen. Recentelijk zijn er arrays
ontwikkeld voor de analyse van eptitheelbindende en feces darmflora. Bovendien
is recentelijk gesuggereerd dat er een verband is tussen darmflora en NASH.
Wij zouden daarom graag willen onderzoeken of verandering in HSPG
synthetiserende en degraderende enzymen geassocieerd zijn met de aanwezigheid
van dyslipidemie, insuline resistentie en veranderingen in de darmflora in
NASH.

Primaire Doel:
HSPG expressie in leverweefsel van patienten met type 2 diabetes mellitus en
NASH in vergelijking met niet DM2 patienten met en zonder NASH.

Secundair Doel:
Correlatie van HSPG expressie in leverweefsel en darmepitheel met concentratie
triglyceride rijke lipoproteinen in niet nuchtere periferen en portale bloed
monsters en in feces.

Correlatie tussen HSPG expressie in leverweefsel en insulin resistentie

Dit is een case control studie.
Lichaamsmateriaal van 10 proefpersonen met DM2 geassocieerde NASH verkregen
tijdens gastric bypass chirurgie zal worden vergeleken met lichaamsmateriaal
van controle patienten: 10 patienten met NASH en geen insuline resistentie
(FHBL) en 10 proefpersonen met Hepatitis C, heamochromatose of patienten die
een hemihepatectomy hebben ondergaan. Leverweefsel van controle patienten is al
eerder verzameld en zal daarom niet worden verzameld in het huidige protocol.

Leverbiopt tijdens gastric bypass chirurgie. Driemaal vanapunctie. In totaal zal er 37,5 ml bloed worden afgenomen. Ontslasting verzamelen

De afname van leverweefsel valt niet onder de regulier operatie procedure en
vindt plaats in het kader van het onderzoek. Ook zal er tweemaal extra bloed
worden afgenomen. Patienten volgen echter het reguliere protocol voor de
gastric bypass chirurgie. Tijdens de operatie zal een deel van het jejunum
worden verwijderd. Uit dit verwijderde deel zal de chirurg 2 kleine stukjes
biopteren voor onderzoeksdoeleinde. Dit heeft geen nadelige effecten voor de
proefpersonen. Tijdens de operatie zal de chirurg een kleine hoeveelheid
leverweefsel afnemen. Dit heeft geen nadelige gevolgen voor de functies van de
lever. Wel bestaat er een gering risico op het ontstaan van een bloeding in de
lever. Direct na het nemen van de biopten en voor het afronden van de operatie
zal de chirurg de buikholte en de biopt plaatsen zorgvuldig inspecteren om een
bloeding uit te sluiten. Indien er toch een bloeding aanwezig is, zal de
chirurg dit meteen stelpen. Totdat u met ontslag uit het ziekenhuis gaat, zal
er dagelijks bloed worden afgenomen en zal de bloeddruk worden gemeten om een
nabloeding uit te sluiten.
Het bloedprikken kan blauwe plekken geven en kan ook wat onaangenaam zijn. Voor
het onderzoek zal in totaal 37,5 ml bloed extra worden afgenomen. Het afnemen
van extra bloed geeft geen extra bijwerkingen.
Risicos in deze studie zijn over het geheel genomen minimaal en sinds the
prevalentie van type 2 diabetes fors toeneemt, zijn nieuwe inzichten in de
ontstaans mechanismen en de identificatie van nieuwe potentiele behandelings
strategieen van groot belang.