VERBETEREN VAN DE NIERFUNCTIE BIJ CONVERSIE VAN TACROLIMUS NAAR EVEROLIMUS 3 MAANDEN NA NIERTRANSPLANTATIE

Behandelen met calcineurine remmers (CNIs) is een belangrijke oorzaak voor
langer termijn disfunctie van de nier. Deze immunosuppressiva hebben zowel
acute nefrotoxicische effecten, welke veelal reversibel zijn na staken van
tacrolimus of verlaging van de dosering, als ook chronische nefrotoxische
effecten. De belangrijkste uitdaging die transplantatie artsen nu aangaan is
het verder verbeteren van lange termijn transplantatie uitkomsten, terwijl de
korte termijn resultaten behouden moeten blijven. Verschillende onderzoekers
hebben getracht om mTOR-remmers te gebruiken in plaats van CNIs om
nefrotoxiciteit geïnduceerd door CNIs tegen te gaan. De resultaten van de
verschillende klinische trials laten echter zien dat het gebruik van mTOR
remmers zonder CNIs in de novo niertransplantatie patiënten resulteert in
onacceptabele hoge incidentie van acute rejectie. Een alternatieve strategie om
een lage incidentie van acute rejectie na te streven, terwijl de nierfunctie
behouden blijft, is het behandelen van patiënten met eerst een
CNI-immunosuppressief regimen, alvorens over te stappen op een mTOR-remmer
enkele maanden na transplantatie. Verschillende studies hebben de
effectiviteit en veiligheid van een conversie van CNI naar sirolimus
onderzocht. De belangrijkste conclusies zijn dat door conversie naar sirolimus
de nierfunctie verbeterd, maar dat de een groot deel van de patiënten (ongeveer
30%) de therapie staakte vanwege bijwerkingen. Wat betreft everolimus zijn er
minder data beschikbaar over conversie van een CNI naar everolimus. In
tegenstelling tot sirolimus, heeft everolimus een veel kleinere halfwaarde
tijd, waardoor het gemakkelijker te gebruiken is in de klinische praktijk.

Onlangs hebben De Simone et al. 145 levertransplantatie patiënten die CNI
gerelateerde nierinsufficiëntie hadden geconverteerd naar everolimus. De
creatinine klaring in de CNI groep en de everolimus groep was 6 maanden na
conversie vergelijkbaar. Dit zou verklaard kunnen worden, doordat patiënten die
wel op CNI bleven, een gereduceerde dosering van het CNI krijgen. In een kleine
studie bij niertransplantatie patiënten met aangetoonde CNI-nefrotoxiciteit
zorgde de conversie naar everolimus voor een 42% verbetering van de creatinine
klaring. Nu zijn er verscheidene prospectieve studies aan de gang met als doel
om de effectiviteit en veiligheid van een everolimus regime voor
niertransplantatie patiënten te onderzoeken. In de ZEUS-studie worden de
effectiveit en veiligheid van een regime met everolimus plus mycofenolaat
vergeleken met een regime van cyclosporine + mycofenolaat in de novo
niertransplantatie patiënten. Enkele vooranalyses van de data van 285 patiënten
die participeren in deze studie laten een significantie verbetering zien in de
nierfunctie op 12 maanden in de everolimus groep ten opzichte van de
cyclosporine groep: GFR: 72 ml/min vs. 62 ml/min respectievelijk.

Het doel van deze studie is het onderzoeken of conversie van een tacrolimus
gebaseerd immunosuppressief regime naar een everolimus immunosuppressief regime
resulteert in verbetering van de nierfunctie ten opzichte van het continueren
van de tacrolimus. Naast de nierfunctie zullen ook veranderingen in de
nierhistologie na conversie van tacrolimus naar everolimus worden onderzocht.

Drie maanden na transplantatie zullen de patiënten worden gerandomiseerd naar
continuatie van tacrolimus of conversie van tacrolimus naar everolimus
(Certican®, Novartis Pharma). De start dosering van everolimus zal 1.5 mg twee
keer per dag zijn, de doseringen zullen worden aangepast aan bloedconcentraties
(streefwaarde: 4-7 ng/mL) gemeten met behulp van TDM. De tacrolimus dosering,
zal een week voordat de everolimus therapie gestart zal worden, worden
gehalveerd, waarna het na een week wordt gestaakt. De patiënten zullen tot 12
maanden na transplantatie worden gevolgd.

Van alle patiënten die participeren in de studie METC-2010-080 is een nulbiopt
(pre-implantatie biopt) en een biopt op 3 maanden beschikbaar. Voor deze
conversie studie zal het eerder afgenomen biopt op 3 maanden als
referentiebiopt dienen en worden vergeleken met een biopt dat in het kader van
deze studie af wordt genomen op 12 maanden (i.e. 9 maanden na randomisatie).
Indien de patient echter niet mee heeft gedaan aan MEC-2010-030 dan zal het 3
maanden biopt alsnog worden afgenomen in het kader van deze studie.

Patiënten die gerandomiseerd zijn voor de tacrolimus-groep zullen continueren met het tacrolimus gebaseerde immunossuppresive regime, terwijl patiënten die gerandomiseerd zijn voor de everolimus-groep zullen starten met everolimus (1.5 mg twee keer per dag) in plaats van tacrolimus. De tacrolimus en everolimus doseringen zullen worden aangepast met behulp van TDM op spiegels. Alle patiënten zullen een protocolbiopt ondergaan, eventueel op 3 maanden (indien nog niet verricht in METC-2010-080) en 12 maanden na transplantatie.

De risico's van de venapunctie betreffen het optreden van een blauwe plek na
punctie en eventueel pijnklachten ter plaatse. Een nierbiopt is meer ingrijpend
en geeft ook een risico op een bloeding. Naar schatting 1-2% van de patiënten
heeft na nierbiopsie een klinisch belangrijke nabloeding. Verlies van het
transplantaat door de punctie is uitzonderlijk.