Een gerandomiseerd, dubbel-blind, placebo-gecontroleerd fase I onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van enkelvoudige opklimmende doseringen GRC 17536, een nieuwe TRPA1 antagonist, in gezonde proefpersonen.

Het te onderzoeken middel, GRC 17536, is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt
kan worden bij de behandeling van acute danwel chronische pijn,
longaandoeningen zoals astma en COPD en overmatig hoesten. Het middel bevindt
zich nog in de ontwikkelingsfase. Het is dus niet geregistreerd als
geneesmiddel en het wordt in dit onderzoek voor het eerst aan mensen toegediend.
Het middel blokkeert de werking van een eiwit (TRPA1) dat van nature op
zenuwcellen in ons lichaam voorkomt. Dit eiwit heeft een rol als "sensor" voor
prikkels als druk, kou en irriterende stoffen (bv luchtverontreiniging,
traangas). Het lichaam kan daarop reageren, door te proberen de pijnprikkel te
vermijden of te verminderen (bijvoorbeeld door een zere arm minder gebruiken),
of door luchtwegvernauwing of hoesten om de schade van de prikkel te beperken.
In sommige gevallen is de reactie van het lichaam (dus de pijn, de
luchtwegvernauwing, het hoesten) echter een groter probleem dan de irriterende
prikkel zelf en zou men die reactie (gedeeltelijk of geheel) willen
onderdrukken met een middel dat dit (TRPA1) eiwit blokkeert. In die gevallen
zou dit nieuwe middel (GRC 17536) een rol kunnen spelen, omdat het er voor
zorgt dat de betreffende zenuwcellen minder snel geprikkeld raken.

Dit onderzoek bestaat uit 3 gedeelten.

Het doel van alle delen van het onderzoek is na te gaan hoe veilig de
onderzoeksmedicatie is en hoe goed de onderzoeksmedicatie wordt verdragen. Ook
zal worden onderzocht hoe snel en in welke mate de onderzoeksmedicatie in het
lichaam wordt opgenomen en uitgescheiden (dit wordt farmacokinetiek genoemd).

Deel 1 van het onderzoek wordt uitgevoerd in gezonde, jonge mannen (18-45 jaar)
en bestudeert de eigenschappen van het middel (veiligheid, verdraagbaarheid,
farmacokinetiek) wanneer het wordt ingenomen in enkelvoudige, opklimmende
doseringen.

Deel 2 van het onderzoek wordt ook uitgevoerd in gezonde, jonge mannen (18-45
jaar) en is erop gericht uit te vinden of de eigenschappen van enkelvoudige
doseringen van het middel verschillend zijn bij inname met of zonder voedsel.
De mannen die deelnemen aan Deel 2 van het onderzoek doen in feite ook mee aan
Deel 1 en aan Deel 3, dit wordt verder uitgelegd in het informatieformulier van
Deel 1, 2 en 3.

Deel 3 van het onderzoek wordt uitgevoerd in gezonde, jonge mannen (18-45 jaar)
en bestudeert of de eigenschappen van het middel, met name de farmacokinetiek,
verschillend zijn wanneer een enkelvoudige dosering van het middel wordt
ingenomen in de vorm van een suspensie (troebel drankje) of als capsules. De
mannen die deelnemen aan Deel 3 van het onderzoek doen in feite ook mee aan
Deel 1 en aan Deel 2, dit wordt verder uitgelegd in het informatieformulier van
Deel 1, 2 en 3.

Deel 1 van het onderzoek zal bestaan uit totaal 7 groepen, namelijk 5 groepen
van 8 en 2 groepen van 18 gezonde, jonge mannen (18-45 jaar). De reden hiervoor
is dat in totaal 7 enkelvoudige, opklimmende doseringen van het nieuwe middel
zullen worden onderzocht (1 dosis in elk van die 7 groepen), maar dat in 2 van
die 7 groepen het middel nog een tweede en een derde keer zal worden
toegediend, met steeds ongeveer 3 weken ertussen. De tweede toediening zal
direct na een ontbijt zijn (in plaats van op een lege maag zoals bij de eerste
toediening) en de derde toediening zal zijn in de vorm van capsules (in plaats
van een suspensie zoals in de eerste en tweede periode), hetzij op een lege
maag, hetzij direct na een ontbijt. Op deze manier worden dus Deel 1, 2 en 3
van het onderzoek gecombineerd en kunnen meerdere onderzoeksvragen beantwoord
worden zonder dat het onderzoek (voor de opdrachtgever) langer duurt.

Het is op dit moment nog niet precies bekend welke groepen in Deel 1 van het
onderzoek een tweede en derde dosering van het nieuwe middel zullen krijgen en
dus in feite Deel 2 en Deel 3 zullen vormen; dit hangt af van de resultaten die
worden gevonden in de eerste twee groepen in Deel 1. Verwacht wordt dat de
tweede en derde dosering zullen gelden voor Groep 3 en Groep 4 of voor Groep 4
en Groep 5 (dus sowieso voor Groep 4). Wel is besloten dat in ieder geval Groep
1, 2, 6 en 7 (de groepen die de twee laagste en de twee hoogste doseringen
zullen krijgen) geen tweede en derde dosering zullen krijgen.

Groep 1 krijgt een enkelvoudige dosering van 10 mg GRC 17536 of placebo krijgen
in de vorm van een suspensie, in te nemen op een lege maag (gevast). Groep 1
bestaat uit 8 vrijwilligers, die gedurende 1 periode in de kliniek verblijven.
Groep 2 krijgt een enkelvoudige dosering van 30 mg GRC 17536 of placebo krijgen
in de vorm van een suspensie, in te nemen op een lege maag (gevast). Groep 2
bestaat uit 8 vrijwilligers, die gedurende 1 periode in de kliniek verblijven.
Groep 3 krijgt in ieder geval een enkelvoudige dosering van 90 mg GRC 17536 of
placebo krijgen in de vorm van een suspensie, in te nemen op een lege maag
(gevast). Afhankelijk van de uitkomsten van Groep 1 en 2 wordt besloten of
Groep 3 een tweede en derde dosering krijgt. Indien dat inderdaad het geval is,
zal de vrijwilliger terug moeten komen voor een tweede en een derde
onderzoeksperiode, steeds ongeveer 3 weken na de start van de vorige, waarin
men dan nog eens een enkelvoudige dosering van 90 mg GRC 17536 of placebo
krijgt. In de tweede onderzoeksperiode krijgt men het te onderzoeken middel
weer in de vorm van een suspensie, maar nu in te nemen vlak na het ontbijt, in
de derde onderzoeksperiode is dit in de vorm van capsules, in te nemen op een
lege maag of na het ontbijt (dit hangt af van de resultaten van de eerste en
tweede onderzoeksperiode). In geval Groep 3 slechts 1x een dosering krijgt zal
Groep 3 bestaan uit 8 vrijwilligers, die gedurende 1 periode in de kliniek
verblijven. Echter, als in Groep 3 de invloed van voedsel en de capsule zal
worden onderzocht en Groep 3 dus 3x een dosering krijgt, zal Groep 3 bestaan
uit 18 vrijwilligers, die gedurende 3 periodes in de kliniek verblijven. In dit
geval zal Groep 3 om praktische redenen worden gesplitst in een groep van 8
(Groep 3a) en een groep van 10 deelnemers (Groep 3b).
Groep 4 krijgt driemaal een enkelvoudige dosering van 250 mg GRC 17536 of
placebo. Dit zal tweemaal zijn in de vorm van een suspensie, éénmaal in te
nemen op een lege maag (gevast; dit is de bijdrage aan Deel 1 van het
onderzoek) en éénmaal vlak na een ontbijt (Deel 2 van het onderzoek), en
éénmaal in de vorm van capsules, in te nemen op een lege maag of na het ontbijt
(dit hangt af van de resultaten van de eerste en tweede onderzoeksperiode)
(Deel 5 van het onderzoek). Groep 4 bestaat uit 18 vrijwilligers, die gedurende
3 periodes in de kliniek verblijven; de tijd tussen de doseringen in beide
periodes is ongeveer 3 weken.
Groep 5 krijgt in ieder geval een enkelvoudige dosering van 500 mg GRC 17536 of
placebo in de vorm van een suspensie, in te nemen op een lege maag (gevast).
Afhankelijk van de uitkomsten van de voorgaande groepen wordt besloten of Groep
5 een tweede en derde dosering krijgt. Indien dat inderdaad het geval is, zal
men terug moeten komen voor een tweede en derde onderzoeksperiode, steeds
ongeveer 3 weken na de start van de vorige, waarin men beide keren dan nog eens
een enkelvoudige dosering van 500 mg GRC 17536 of placebo krijgt. Dit zal dan
weer zijn in de vorm van een suspensie, maar nu in te nemen vlak na het ontbijt
en in de vorm van capsules, in te nemen op een lege maag of na het ontbijt (dit
hangt af van de resultaten van de eerste en tweede onderzoeksperiode). In geval
Groep 5 slechts 1x een dosering krijgt zal Groep 5 bestaan uit 8 vrijwilligers,
die gedurende 1 periode in de kliniek verblijven. Echter, als in Groep 5 de
invloed van voedsel en de capsule zal worden onderzocht en Groep 5 dus 3x een
dosering krijgt, zal Groep 5 bestaan uit 18 vrijwilligers, die gedurende 3
periodes in de kliniek verblijven.
Groep 6 krijgt een enkelvoudige dosering van 750 mg GRC 17536 of placebo in de
vorm van een suspensie, in te nemen op een lege maag (gevast). Groep 6 bestaat
uit 8 vrijwilligers, die gedurende 1 periode in de kliniek verblijven.
Groep 7 krijgt een enkelvoudige dosering van 1000 mg GRC 17536 of placebo
krijgen in de vorm van een suspensie, in te nemen op een lege maag (gevast).
Groep 7 bestaat uit 8 vrijwilligers, die gedurende 1 periode in de kliniek
verblijven.


Voor alle groepen:

De voorkeuring zal bestaan uit een lichamelijk onderzoek inclusief meting van
liggende en staande bloeddruk en polsfrequentie, ademhalingsfrequentie,
lichaamstemperatuur, lichaamgewicht en -lengte, een hartfilmpje
(electrocardiogram) en een aantal bloed- en urine-onderzoeken. Ook wordt een
zwangerschapstest uitgevoerd (alleen bij vrouwen). Tenslotte zal er een
controle op verslavende middelen, alcohol, hepatitis B en C en HIV (=
AIDS-test) worden verricht.
Na afloop van het onderzoek zal een dubbele nakeuring worden uitgevoerd. Deze
dubbele nakeuring vindt plaats 10 dagen en 14 dagen na toediening van de
(laatste) onderzoeksmedicatie. De eerste nakeuring zal bestaan zal bestaan uit
een meting van liggende en staande bloeddruk, polsfrequentie,
ademhalingsfrequentie en lichaamstemperatuur, een hartfilmpje
(electrocardiogram) en een aantal bloed- en urine-onderzoeken; de tweede
nakeuring zal bestaan uit een lichamelijk onderzoek inclusief lichaamgewicht,
een meting van liggende en staande bloeddruk, polsfrequentie,
ademhalingsfrequentie en lichaamstemperatuur, een hartfilmpje
(electrocardiogram) en een aantal bloed- en urine-onderzoeken.

GRC 17536 capsules/granules of placebo enkelvoudige of meervoudige doseringen op de nuchtere maag of na een maaltijd.

Omdat GRC 17536 in dit onderzoek voor het eerst aan de mens zal worden
toegediend, zijn er tot op dit moment nog geen bijwerkingen van dit middel bij
mensen gerapporteerd. In een voorgaand onderzoek met ratten en honden, waarbij
GRC 17536 dagelijks in (zeer) hoge doseringen werd toegediend over een periode
van 4 weken, werden de volgende bijwerkingen waargenomen: er was sprake van
enige hypertrofie (toename in de grootte) van de levercellen, zonder dat
hierbij schade of ontsteking optrad. Dit werd waargenomen bij alle toegediende
doses en herstelde zich wanneer de toediening gestopt werd. Deze waarneming
wordt gezien als een reactie van de lever op de toediening en het weer willen
verwijderen uit het lichaam door de lever van het onderzoeksmiddel, dus in
feite geen ongewenste nevenwerking.
Omdat GRC 17536 in dit onderzoek voor het eerst aan de mens zal worden
toegediend, zijn er tot op dit moment nog geen bijwerkingen van dit middel bij
mensen gerapporteerd. In een voorgaand onderzoek met ratten en honden, waarbij
GRC 17536 dagelijks in (zeer) hoge doseringen werd toegediend over een periode
van 4 weken, werden de volgende bijwerkingen waargenomen: er was sprake van
enige hypertrofie (toename in de grootte) van de levercellen, zonder dat
hierbij schade of ontsteking optrad. Dit werd waargenomen bij alle toegediende
doses en herstelde zich wanneer de toediening gestopt werd. Deze waarneming
wordt gezien als een reactie van de lever op de toediening en het weer willen
verwijderen uit het lichaam door de lever van het onderzoeksmiddel, dus in
feite geen ongewenste nevenwerking.

Procedures:
Pijn, lichte bloedingen, blauwe plekken, mogelijk een infectie