Alpha1-antitrypsine deficiëntie, respiratoire infecties en luchtwegontsteking: de rol van epitheel

Alfa-1-antitrypsine (AAT) is een remmer van eiwitsplitsende enzymen (proteasen)
die vrijkomen bij ontsteking, en draagt op die manier bij aan het beschermen
van de long tegen weefselschade die kan ontstaan tijdens een ontstekingsproces.
AAT wordt vooral in de lever aangemaakt (en bereikt de long via de bloedbaan),
maar ook lokaal in de long door macrofagen en epitheelcellen. Een erfelijk
tekort aan AAT (AAT deficiëntie; AATD) kan bij pasgeborenen leiden tot een
ernstige hepatitis, en bij rokers tot een zeer sterk verhoogde kans op het
ontstaan van emfyseem rond het dertigste levensjaar. Deze longschade die ten
grondslag ligt aan de afgenomen longfunctie in patiënten met AATD, wordt mede
veroorzaakt door chronische luchtweginfecties die moeilijk te behandelen zijn.
De meest voorkomende vorm van AATD wordt veroorzaakt door de zogenaamde
Z-mutatie in het AAT: Z-AAT. Dit Z-AAT wordt wel aangemaakt in de lever, maar
hoopt zich als zgn. polymeren op in deze cellen en wordt maar in beperkte mate
uitgescheiden. Dit leidt tot een tekort aan AAT waardoor de long lokaal
onvoldoende wordt beschermd tegen de proteasen die vrijkomen bij de door o.a.
roken ontstane ontsteking; daarnaast dragen de polymeren van Z-AAT lokaal in de
long ook zelf bij aan de ontsteking. De ophoping van Z-AAT in de levercel leidt
verder tot een cellulaire reactie die er weliswaar op is gericht om het
opgehoopte materiaal te verwijderen, maar gepaard gaat met de uitscheiding van
ontstekingsmediatoren, en eventueel celdood van de levercel. Er zijn sterke
aanwijzingen dat dit proces niet alleen in de lever, maar ook lokaal in het
epitheel van de long kan optreden. Hierdoor kan de epitheelcel die Z-AAT gaat
aanmaken (daartoe extra gestimuleerd door de ontsteking) zelf bijdragen aan het
ontstekingsproces in de long. Omdat ontsteking de gevoeligheid voor
longinfecties verhoogt, en omdat de epitheelcel een centrale rol speelt in de
afweer tegen infecties in de long, lijken we hiermee een centraal proces in de
ontwikkeling van longschade bij AATD te hebben geïdentificeerd.

Onze hypothese is dan ook dat patiënten met AATD en een gestoorde longfunctie
verschillen van COPD patiënten zonder AATD en gezonde niet-rokende controles
door i. meer luchtweginfecties; ii. meer ontsteking; en iii. een slechtere
afweer. We denken dat deze verhoogde gevoeligheid voor infecties en ontsteking
mede wordt veroorzaakt door de aanmaak van het abnormale Z-AAT in de
epitheelcellen.

Dit wordt onderzocht aan de hand van drie deelonderzoeken:
1. Onderzoek naar luchtweginfecties, ontsteking en afweer in neusslijm en
longslijm dat van de bovengenoemde drie groepen wordt verzameld. In een
kleinere groep patiënten (niet in de gezonde controles) zal tevens een
longbiopt worden verkregen via bronchoscopie om zo de processen lokaal in de
long te bestuderen. Dit weefsel wordt onderzocht op de aanwezige ontsteking, en
uit dit weefsel worden epitheelcellen geïsoleerd en in kweek gebracht
(onderzoek 2).
2. Onderzoek aan de hiervoor beschreven epitheelcellen. Dit stelt ons in staat
om de abnormale cellulaire reactie die het gevolg is van ophoping van Z-AATD in
gekweekte cellen van patiënten te bestuderen. Bovendien kunnen we zo nagaan of
stoffen die de ophoping van Z-AAT remmen ook werken in de epitheelcellen en de
abnormale cellulaire reactie afremmen. Dergelijke stoffen worden door
collega-onderzoekers in het buitenland ontwikkeld.
3. Opzetten van een nieuw testsysteem om het effect van Z-AATD op de
epitheelcelfunctie te bestuderen, en om de stoffen genoemd in onderzoek 2 te
evalueren. Dit onderzoek is een afgeleide van onderzoek 2, en is er op gericht
om de epitheelcellen zodanig te behandelen, dat ze zeer langdurig gebruikt
kunnen worden voor onderzoek. Op die manier is het niet meer nodig om telkens
opnieuw cellen bij patiënten te verzamelen.

Tijdens de bronchoscopie is er 20% kans dat patienten een saturatiedaling
krijgen ook al krijgen ze 2 L/min zuurstof toegediend. Indien dit optreedt
wordt de bronchoscopie procedure beeindigd. Hierna zal patient 1 uur lang
geobserveerd worden en is dan vrijwel altijd teruggekeerd in de
uitgangssituatie.