Behandeling van pijn bij pasgeborenen: Paracetamol rectale versus intraveneuze toediening, een gerandomiseerd open onderzoek.

Goede pijnherkenning en pijnbestrijding is van groot belang bij neonaten die
opgenomen zijn op een Neonatale Intensive Care Unit (NICU) aangezien zij
frequent bloot gesteld worden aan ingrepen en handelingen die gepaard gaan met
pijn.
Frequente en langdurige blootstelling aan pijn in de neonatale periode zonder
effectieve pijnbestrijding kan een negatieve invloed hebben op de verdere
ontwikkeling van het kind. Daarnaast is er weinig bekend over de
pathofysiologie van pijn bij neonaten en over de farmacokinetiek en
farmacodynamiek van verschillende geneesmiddelen die aan neonaten
voorgeschreven worden ter bestrijding van pijn.
Tegenwoordig wordt intraveneus morfine en rectaal paracetamol aan neonaten
voorgeschreven ter bestrijding van pijn. Indien deze pijnbestrijding niet
afdoende is, wordt gebruik gemaakt van intermitterend intraveneuze fentanyl
toediening. De farmacodynamiek en -kinetiek van deze middelen zijn bij neonaten
grotendeels onbekend. Morfine en fentanyl hebben naast hun pijnstillend effect
ook belangrijke bijwerkingen zoals een verhoogd risico op
ademhalingsdepressies, hypotensie, blaasretentie en gewenning. Effectieve
pijnbestrijding met zo min mogelijk bijwerkingen en zo min mogelijk middelen is
van groot belang.
Paracetamol is het meest frequent voorgeschreven geneesmiddel voor
pijnbestrijding bij kinderen en neonaten en lijkt behoudens een kans op
leverbeschadiging bij te een hoge dosering (> 140 mg/kg) weinig
levensbedreigende bijwerkingen te hebben. De kennis over de pharmacokinetiek en
*dynamiek, effectiviteit, doseringsadvies, therapeutisch analgetische spiegels,
veiligheid en bijwerkingen bij de verschillende toedieningsvormen van
paracetamol is tot nu toe minimaal.
Door de beperkingen van paracetamol als pijnstilling in de rectale
toedieningsvorm bij neonaten is het van belang om paracetamol bij deze groep
patiënten in een andere toedieningsvorm te kunnen geven. De laatste jaren wordt
aandacht besteed aan paracetamol als intraveneuze toedieningsvorm (perfalgan).
Aangezien paracetamol in de rectale vorm minder bijwerkingen geeft dan morfine
en fentanyl is het van belang om middels een goed opgezet onderzoek de
farmacokinetiek, -dynamiek, effectiviteit, veiligheid en bijwerkingen van
intraveneus toegediend paracetamol te onderzoeken.

De effectiviteit van paracetamol als intraveneuze toedieningsvorm versus
paracetamol als rectale toedieningsvorm ter bestrijding van pijn bij neonaten
nader bestuderen. Hierbij wordt gebruik gemaakt van de Comfort score waarbij de
therapeutische dosering, het doseringsinterval, spiegels (t1/2, t max) en
toxiciteit nader worden onderzocht (met name hepatotoxiciteit).

Open gerandomiseerd onderzoek

Dosis bij intraveneuze toediening: De dosis is afhankelijk van de zwangerschapsduur. Prematuren met een zwangerschapsduur van 26 tot 32 weken: oplaad 20 mg/kg, vervolgens na 6 uur 10 mg/kg elke 6 uur intraveneus (iv), Prematuren met een zwangerschapsduur van 32 tot 36 weken: oplaad 20 mg/kg, vervolgens na 6 uur 12,5 mg/kg elke 6 uur iv, A terme neonaten met een zwangerschapsduur van 36 tot 40 weken: oplaad 20 mg/kg, vervolgens na 6 uur 15 mg/kg elke 6 uur iv en neonaten met een zwangerschapsduur van meer dan 40 weken: oplaad 15 mg/kg, vervolgens na 6 uur 7,5 mg/kg elke 6 uur iv Dosis bij rectale toediening: De dosis is eveneens afhankelijk van de zwangerschapsduur. Prematuren met een zwangerschapsduur van 26 tot 32 weken: oplaad 20 mg/kg, vervolgens na 12 uur 15 mg/kg elke 12 uur rectaal, Prematuren met een zwangerschapsduur van 32 tot 36 weken: oplaad 30 mg/kg, vervolgens na 8 uur 20 mg/kg elke 8 uur rectaal, Neonaten zwangerschapsduur van 36 weken tot de leeftijd van 3 maanden: oplaad 30 mg/kg vervolgens na 8 uur 20 mg/kg elke 8 uur rectaal.

De paracetamol spiegels zullen worden afgenomen op tijdstip t = 0 (voor de
vijfde paracetamol gift), na 30 minuten en 1, 2, 4 en 6 uur na het toedienen
van de vijfde dosis paracetamol (intraveneus en rectaal). Hiervoor wordt op
bovengenoemde tijdstippen 0,5 ml bloed afgenomen (totaal 2,5 milliliter per
kind) ter bepaling van de concentratie van paracetamol en eenmaal zo mogelijk
metabolieten van paracetamol.

Nier- en leverfunkties in het serum (kreatinine, ureum, ASAT, ALAT, *GT, AF,
bilirubine) zullen worden verricht op t = 0 en op dag 2 (24 tot 48 uur na
starten van paracetamol).

Voorafgaand aan elke paracetamolspiegel bepaling en gepaard met een
Comfortscore wordt een kleine hoeveelheid speeksel uit de mond afgenomen om de
hoeveelheid cortisol te kunnen bepalen.

Gedurende de 48 uur zal er minimaal driemaal per dag een Comfort score worden
verricht door middel van een observatie om te beoordelen of de pijnstilling
adequaat is. Het bijstellen van de pijnmedicatie zal op dat moment aan de hand
van de Comfort score worden gedaan.

De bloedafnames zullen zo veel mogelijk gekoppeld worden aan de dagelijkse
bloedonderzoeken, die met name bij de kinderen die voor de 32e
zwangerschapsweek geboren zijn, worden verricht. Indien de neonaat een infuus
heeft om een andere reden zal dit infuus indien mogelijk worden gebruikt om
paracetamol via het infuus te geven. Heeft de neonaat geen infuus, dan zal er
een infuus worden geprikt om de paracetamol te kunnen toedienen.