Dit onderzoek bepaalt de relatieve incidentie van CV-resultaten vergeleken met placebo voor de TZD-klassen als geheel, rosiglitazon (RSG) en pioglitazon (PIO) wanneer toegevoegd aan het therapeutische regime van een persoon met type 2 diabetes, met…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diabetescomplicaties
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het samengestelde cardiovasculaire primaire resultaat voor de TZD
onderzoeksvragen is het eerste voorkomen van ofwel: a) cardiovasculaire dood;
b) niet-fataal myocardiaal infarct (MI); of c) niet-fatale beroerte.
Het samengestelde primaire resultaat van de vitamine D onderzoeksvraag is dood
of ernstige kanker die ziekenhuisopname, chemotherapie of operatie vereist.
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire en andere resultaten die verzameld dienen te worden:
1. mortaliteit door alle oorzaken;
2. componenten van de samengestelde resultaten;
3. een samengesteld microvasculair resultaat bestaande uit retinopathie
vereisende lasertherapie, vitrectomie, een afname van 30% in de geschatte
glomerulaire filtratieverhouding (GFR), of noodzaak tot nierfunctievervangende
therapie;
4. ziekenhuisopname voor hartfalen,
5. ziekenhuisopname voor kortademigheid;
6. ziekenhuisopname voor pneumonie;
7. revascularisatie;
8. ziekenhuisopname voor onstabiele, nieuwe of verslechterende angina;
9. fractuur;
10. kanker;
11. andere ziekenhuisopname;
12. cognitieve verval equivalent aan een verschil van * 1,5 units in de Digit
Symbol Substitution Test (DSS) score;
13. erectiestoornis (bijv. Internationale Index van Erectiestoornis);
14. tests leverfunctie;
15. kwaliteit van leven (Quality of Life) (bijv. EuroQol 5D);
16. cognitieve functie [bijv. Montreal Cognitive Assessment (MoCA)].
Achtergrond van het onderzoek
Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is een grote, onafhankelijke risicofactor voor
cardiovasculaire (CV) voorvallen en dood. Het wordt gekarakteriseerd door een
voorgeschiedenis van hyperglycemie en gereduceerde metabolische werkzaamheid
van insuline (d.w.z. insulineresistentie), en personen met T2DM en met
verzwakte nuchtere glucose (IFG) en verzwakte glucosetolerantie (IGT) hebben
een abnormale vetdistributie, nierfunctie, lipideprofielen, oxiderende stress,
bloedlichaampjesfunctie en vele andere veranderingen. Opkomend bewijs lijkt
tevens te suggereren dat T2DM verband houdt met lage vitamine-D-niveaus en een
toenemende hoeveelheid bewijs verbindt vitamine-D-gebrek met veel van de
chronische ziektes die voorkomen bij personen met diabetes. Er lijken tevens
bewijzen te zijn dat vitamine D een heilzaam effect heeft op de incidentie van
kanker. Deze waarnemingen suggereren dat thiazolidinedionen (TZD's) en/of
vitamine-D-therapie het risico op deze ziektes bij personen met hoog risico
kunnen reduceren.
Doel van het onderzoek
Dit onderzoek bepaalt de relatieve incidentie van CV-resultaten vergeleken met
placebo voor de TZD-klassen als geheel, rosiglitazon (RSG) en pioglitazon (PIO)
wanneer toegevoegd aan het therapeutische regime van een persoon met type 2
diabetes, met extra risico van CV-voorvallen. Er zal een mogelijkheid zijn om
de superioriteit van de TZD-klasse versus placebo te detecteren alsmede de
non-inferioriteit van RSG versus placebo gebaseerd op een marge van 1,3 voor de
bovengrens van het betrouwbaarheidsinterval van de risicoverhouding.
Niet-inferioriteit van RSG vergeleken met placebo zal bepaald worden na een
studieduur van ongeveer 4,5 jaar, waarbij superioriteitsbepalingen van de
TZD-klasse ongeveer een jaar later worden uitgevoerd.
Het onderzoek zal ook afzonderlijk bepalen of toevoegen van vitamine D bij
dergelijke personen superieur is aan toevoegen van placebo met betrekking tot
het reduceren van het voorkomen van dood of serieuze kankers die
ziekenhuisopname, chemotherapie of operatie nodig maken, vergeleken met
placebo. Dit wordt bepaald na 10 jaar van een totale follow-up.
Onderzoeksopzet
Deze studie is een multicentrisch, internationaal, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek van de toevoeging van eenmaal daags TZD of
placebo, en eenmaal daags vitamine D of placebo aan de zorg van ongeveer 16.000
deelnemers met T2DM en andere CV-risicofactoren gedurende ten hoogste 5,5 jaar
voor TZD's en 10 jaar voor vitamine D. Deze therapieën worden onafhankelijk
getest, waarbij gebruikgemaakt wordt van factorieel design en ze worden
toegevoegd aan het regime van deelnemers die voor de rest behandeld worden
overeenkomstig de beslissing van hun arts en/of onderzoeker. De patiënten
worden ingeschreven in een RSG van 3 weken en een vitamine D actieve
enkelvoudige blinde aanloop om de verdraagbaarheid te bepalen. Na randomisatie
wordt het TZD onderzoeksgeneesmiddel getriteerd.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Het wordt gegeven als 1 tablet dagelijks met ten hoogstens 8 mg rosiglitazon of 45 mg pioglitazon (of placebo); deelnemers worden gezet op rosiglitazon, pioglitazon, of placebo in en verhouding van 30:30:40. Vitamine D onderzoeksgeneesmiddel wordt gegeven als één 1000IU tablet dagelijks, of placebo; deelnemers worden gezet op vitamine D of placebo in een verhouding van 50:50.
Inschatting van belasting en risico
Bij het screeningsbezoek (bezoek 1) na 8 uur vasten:
- worden vragen gesteld over de medische voorgeschiedenis (ziekten en
verwondingen), andere medicatie die gebruikt wordt en het dieet van de patient;
- worden gewicht, lengte, bloeddruk, hartfrequentie en taille- en heupomvang
gemeten;
- wordt het percentage lichaamsvet gemeten (als deze procedure van toepassing
is voor het ziekenhuis);
- wordt er bloed afgenomen en levert de patient urine in;
- wordt er een zwangerschapstest uitgevoerd (bij een vrouw bent die een kind
kan krijgen).
Bezoek 3 (randomisatiebezoek)
Bij het randomisatiebezoek zal de arts
- ECG uitvoeren
- u vragen om een eenvoudige oogtest te doen door tekens op een kaart voor te
lezen, waarbij u telkens een oog dichtdoet.
Bij het bezoek voor randomisatie, het bezoek na 2 jaar en het afsluitende
bezoek zal worden gevraagd om vragenlijsten in te vullen voor het beoordelen
van de kwaliteit van leven, de denkprocessen en erectiele functies.
Bezoek 4 t/m 9 (na 1, 2, 6 maanden en daarna elke 6 maanden) en jaarlijkse
bezoeken
- zullen bloeddruk, oedeem of plotselinge gewichtstoename, hartfrequentie en
gewicht worden gemeten (bij bezoek 5, 6, 7, 9 en bij de jaarlijkse bezoeken na
bezoek 9);
- zullen lengte, taille- en heupomvang worden gemeten (na 1 en 2 jaar en aan
het eind van het onderzoek);
- zal bloed worden afgenomen.
U zal worden gevraagd om het onderzoeksgeneesmiddel TZD gedurende maximaal
ongeveer 5 jaar in te nemen en het onderzoeksgeneesmiddel vitamine D gedurende
ongeveer 5 jaar en mogelijk maximaal 10 jaar (als het vitamine-D-onderzoek
wordt verlengd).
Bij het bezoek na 2 jaar (bezoek 9) en het afsluitende bezoek
- een ECG
- een eenvoudige oogtest uitvoeren;
- een monster van uw eerste ochtendurine
- bloed afnam (nuchter)
* Mogelijke bijwerkingen, risico*s en ongemakken*
Bijwerkingen die zijn gemeld bij gebruik van thiazolidinedionen (rosiglitazon
en/of pioglitazon)
•vochtophouding die kan leiden tot zwelling gewichtstoename en in zeldzame
gevallen hartfalen en ademhalingsmoeilijkheden;
•zwelling van gezicht, lippen, mond, tong of keel wat kan leiden tot slik- of
ademhalingsproblemen (angio-oedeem);
•verminderd gezichtsvermogen of wazig zien vanwege zwelling (of vocht) achter
in het oog (macula-oedeem);
•bloedarmoede (lage rode bloedceltelling, wat vermoeidheid kan veroorzaken);
•verhoogde concentratie leverenzymen (wat kan wijzen op leverafwijkingen);
•matig verhoogde cholesterol;
•gewichtstoename;
•lage bloedsuiker (hypoglykemie), wat kan voorkomen als een thiazolidinedion in
combinatie met andere diabetesmedicatie wordt gebruikt;
•netelroos of huiduitslag
•botfracturen (met name bij vrouwen en in de hand, bovenarm of voet).
Bij een aantal mensen die pioglitazon gebruikten, zijn ook de volgende
bijwerkingen opgetreden:
•niet goed werkende erectie;
•gewrichtspijn;
•flatulentie
Bij een aantal mensen die rosiglitazon gebruikten, zijn ook de volgende
bijwerkingen opgetreden:
•verstopping,
•toegenomen eetlust.
Bijwerkingen die zijn gemeld bij gebruik van vitamine D
Bij een aantal mensen die vitamine D gebruikten zijn de volgende bijwerkingen
opgetreden:
•een allergische reactie (zwelling van de tong, lippen of keel, netelroos of
jeukende huiduitslag);
•obstipatie;
•misselijkheid, overgeven of verminderde eetlust;
•toegenomen dorst en/of urineren;
•spierzwakte;
•verwardheid;
•nierstenen.
Publiek
New Frontiers Science Park
Harlow Town, CM19 5AW
UNITED KINGDOM
Wetenschappelijk
New Frontiers Science Park
Harlow Town, CM19 5AW
UNITED KINGDOM
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1.Mannen of vrouwen met:
a) onlangs ontdekte type 2 diabetes gebaseerd op een nuchtere plasmaglucose >=7,0 mmol/l (126 mg/dl) of een 2 uur plasmaglucose (FPG) >= 11,1 mmol/l (200 mg/dl) bij een orale glucosetolerantietest, of
b) een voorgeschiedenis van type 2 diabetes;;2.Hemoglobine A1c (A1C) 6,5-9,5% inclusief (voor tests met bovenlimiet normaal van 6%) binnen een maand na screening;;3.A) Leeftijd >= 50 jaar en bewijs van vasculaire ziekte gedefinieerd als >= 1van:
a)eerder myocardiaal infarct
b)eerdere beroerte
c)coronaire, carotische of perifere arterierevascularisatie >= 4 jaar eerder
d)eerdere gedocumenteerde myocardiale ischemie bij een stresstest of op een hartafbeelding, of eerdere onstabiele angina met ECG-veranderingen of verhoging van hartenzym
OF
B) Leeftijd >= 55 jaar en bewijs van vasculaire ziekte gedefinieerd als * 1van:
a)microalbuminurie of proteïnurie
b)voorgeschiedenis van behandelde of onbehandelde hypertensie met linker ventriculaire hypertrofie volgens elektrocardiogram (ECG) of echocardiogram
c)> 50% stenose op afbeelding van coronaire, carotische of lagere extremiteitenarteriën
d)enkel-/brachiale index < 0,9
OF
C) Leeftijd >= 60 jaar en tenminste 2 van de volgende risicofactoren van cardiovasculaire ziekte:
a)huidig gebruik van tabak
b)LDL-c >= 3,4 mmol/l (130 mg/dl) of op lipideverlagende medicatie
c)HDL-c < 1,0 mmol/l (40 mg/dl) voor mannen en < 1,3 mmol/l (50 mg/dl) voor vrouwen of triglyceriden >= 2,3 mmol/l (200 mg/dl)
d)gebruik van bloeddrukverlagende medicatie of onbehandelde SBP >= 140 mmHg of DBP >= 95 mmHg
e)Verhouding taille tot heup > 1,0 voor mannen en > 0,8 voor vrouwen;4.Niet op insuline doch op >= 2 anti-diabetes geneesmiddelen waar tenminste een geneesmiddel op of onder de halfmaximale dosis (zoals aangegeven in de MOP) is, met een stabiele dosis gedurende 10 weken vóór screening;5.Een negatieve zwangerschapstest voor alle vruchtbare vrouwen (d.w.z. ovulatie, preclimacterisch, en niet operatief steriel) en instemming om adequate anticonceptie te gebruiken (volgens lokale regels) gedurende de studie;6. Adhesie >= 80% en verdraagbaarheid voor enkelvoudig blind onderzoeksgeneesmiddel tijdens de aanloopfase;7.Verstrekking van ondertekend en gedagtekend informatie-en toestemmingsformulier voor aanvang van studieprocedures
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1.Type 1 diabetes;2.Huidige behoefte aan insulinebehandeling ;3.Symptomatische hyperglycemie die naar het oordeel van de arts onmiddellijke therapie vereist ;4.Acuut cardiovasculair voorval binnen 30 dagen vóór randomisatie;5.Symptomatisch hartfalen (d.w.z. New York Heart Association klasse II of hoger) of een episode van eerder longoedeem of een bekende ejectiefractie < 0,4 of huidig gebruik van lusdiuretica;6.Een fractuur in het afgelopen jaar;7.Momenteel geplande coronaire, carotische of perifere arterierevascularisatie of een hartklepoperatie;8.Coronaire, carotische of perifere arterierevascularisatie binnen 4 jaar vóór screening bij afwezigheid van angina, MI of beroerte in de tussenliggende periode;9.Nierziekte in eindstadium die nierfunctievervangende therapie vereist;10.Ontvangen van geneesmiddeltherapie ter behandeling van leverziekte ;11.Diagnose van kanker (anders dan oppervlakkige squameuze, basale huidcelkanker of een adequaat behandeld cervixcarcinoom in situ) in de afgelopen 3 jaar of huidige behandeling voor de actieve kanker (anders dan profylactisch);12.Alanine aminotransferase (ALT) of aspartaat aminotransferase (AST) niveau > 2,5 maal de bovenlimiet van normaal;13.Een eerdere harttransplantatie of in afwachting van een harttransplantatie;14.Eerdere of huidige hypercalciëmie, hyperparathyroidisme, osteomalacie of andere contra-indicatie voor vitamine-D-therapie;15.Regelmatig gebruik van of indicatie voor meer dan 400IU vitamine D dagelijks;16.Klinisch of medisch onstabiel met verwachte overleving < 1 jaar;17.Niet bereid om centra toe te staan contact op te nemen met hun primaire artsen om informatie te verstrekken over de studie en de gegevens van de deelnemer;18.Andere factoren die naar alle waarschijnlijkheid de protocolcompliantie of rapportering van ongewenste voorvallen zullen beperken;19.Niet in staat om te stoppen met een TZD (indien gebruikt) volgens de arts/onderzoeker ;20.Contra-indicaties voor, of een voorgeschiedenis van, hypersensitiviteit voor de te onderzoeken producten;21.Nierstenen in de afgelopen 2 jaar;22.Deelname aan een ander klinisch onderzoek van een te onderzoeken agens ;23.Eerdere randomisatie voor deze studie
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2008-005030-73-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT00879970 |
| CCMO | NL29426.040.09 |