Steatose van de lever bij "small for gestational age" (SGA) geboren adolescenten na langdurige behandeling met groeihormoon in verband met een kleine lengte.

Sinds 2005 wordt in Nederland groeihormoon (GH) vergoed voor kinderen die zijn
geboren met een geboortegewicht of geboortelengte onder de -2 SD voor de duur
van de zwangerschap (*small for gestational age* (SGA)) en die op de leeftijd
van 4 jaar geen of onvoldoende inhaalgroei hebben gehad. Het effect van
langdurige GH behandeling op de eindlengte van deze kinderen is goed (1,2).
Momenteel is echter onduidelijk wat potentiële lange termijn bijwerkingen van
deze behandeling zijn, met name wat betreft het risico op het ontwikkelen van
diabetes mellitus type 2. Uit een prospectief cohortonderzoek is aangetoond dat
er bij 30% van (onbehandelde) SGA geboren volwassenen sprake is van 20% minder
gevoeligheid voor insuline, vergeleken met *average for gestational age* (AGA)
geboren volwassenen (3). Bij 2,3% van deze SGA geboren volwassenen kan ook de
diagnose metabole syndroom worden gesteld. In de groep AGA geboren volwassenen
wordt het metabole syndroom bij 0,3% gevonden (3). Bij kleine, onbehandelde,
prepuberale SGA geboren kinderen is aangetoond dat ook zij een verminderde
insulinegevoeligheid hebben ten opzichte van kleine AGA geboren kinderen (4).
Daarbij wordt tijdens GH behandeling bij kleine SGA geboren kinderen een
toename van deze ongevoeligheid voor insuline gezien. De insulinegevoeligheid
bij SGA geboren kinderen die behandeld zijn met GH is 6,5 jaar na stoppen van
de behandeling te vergelijken met de insulinegevoeligheid van onbehandelde SGA
geboren kinderen (5). Echter, op de jong volwassen leeftijd blijft er bij deze
kinderen sprake van een verminderde insulinegevoeligheid ten opzichte van AGA
geboren kinderen (6). Een toename van het levervet zou een rol kunnen spelen in
de ongevoeligheid voor insuline (7). In de pathofysiologie van
insulineresistentie speelt de lever immers een belangrijke rol in de interactie
tussen het lipide- en koolhydraatmetabolisme in vetweefsel en spierweefsel.
Insulineresistentie en visceraal vetweefsel zijn geassocieerd met steatose van
de lever (8). Steatose van de lever kan leiden tot steatohepatitis en
leverfibrose (9).

Literatuur.
1. Van Pareren Y, Mulder P, Houdijk M, Jansen M, Reeser M, Hokken-Koelega A.
Adult height after long-term, continuous growth hormone (GH) treatment in short
children born small for gestational age: results of a randomized, double-blind,
dose-response GH trial. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3584-90.
2. Dahlgren J, Albertsson Wikland K; Swedish Study Group for Growth Hormone
Treatment. Final height in short children born small for gestational age
treated with growth hormone. Pediatr Res. 2005;57:216-22.
3. Leger J, Levy-Marchal C, Bloch J, Pinet A, Chevenne D, Porquet D, et al.
Reduced final height and indications for insulin resistance in 20 year olds
born small for gestational age: regional cohort study. BMJ. 1997;315:341-7.
4. Arends NJ, Boonstra VH, Duivenvoorden HJ, Hofman PL, Cutfield WS,
Hokken-Koelega AC. Reduced insulin sensitivity and the presence of
cardiovascular risk factors in short prepubertal children born small for
gestational age (SGA). Clin Endocrinol (Oxf). 2005;62:44-50.
5. Van Dijk M, Bannink EM, van Pareren YK, Mulder PG, Hokken-Koelega AC. Risk
factors for diabetes mellitus type 2 and metabolic syndrome are comparable for
previously growth hormone-treated young adults born small for gestational age
(SGA) and untreated short SGA controls. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:160-5.
6. Rotteveel J, van Weissenbruch MM, Delemarre-van de Waal HA. Decreased
insulin sensitivity in small for gestational age males treated with GH and
preterm untreated males: a study in young adults. Eur J Endocrinol.
2008;158:899-904.
7. D*Adamo E, Impicciatore M, Capanna R, Marcovecchio ML, Masuccio FG,
Chiarelli F, et al. Liver steatosis in obese prepubertal children: a possible
role of insulin resistance. Obesity (Silver Spring). 2008;16:677-83.
8. Fishbein MH, Mogren C, Gleason T, Stevens WR. Relationship of hepatic
steatosis to adipose tissue distribution in pediatric nonalcoholic fatty liver
disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006;42:83-8.
9. Roberts EA. Pediatric nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD): a *growing*
problem? J Hepatol. 2007;46:1133-42.

Het doel van deze studie is onderzoeken of er bij adolescenten die langdurig
zijn behandeld met GH in verband met een kleine lengte na SGA geboorte, sprake
is van steatose van de lever. Ook zal worden gekeken naar een mogelijk verband
tussen steatose van de lever enerzijds en insulinegevoeligheid, vetverdeling en
lipidenspectrum anderzijds.

Niet-therapeutisch cohortonderzoek.

Belasting: gedurende 2 dagen volgen van een gestandaardiseerd dieet, eenmalig
bezoek waarbij: antropometrie, inbrengen van een intraveneus infuus ten behoeve
van een oGTT, ondergaan MRS- en echo-onderzoek. Gedurende de oGTT wordt uit het
infuus 8 keer bloed afgenomen. Totale hoeveelheid afgenomen bloed is 30 ml.
Het onderzoek is groepsgebonden en geeft informatie over een mogelijke lange
termijn bijwerking van groeihormoon behandeling. Het is een onderzoek met
minimale risico's waarbij het onderzoek voor de proefpersoon zelf ook medisch
relevante informatie kan opleveren.
Onderzocht wordt of groeihormoonbehandeling leidt tot steatose van de lever.
Dit kan het beste worden onderzocht in de laatste fase van de behandeling.
Adolescenten die gaan stoppen met groeihormoonbehandeling omdat hun eindlengte
(bijna) is bereikt, kunnen nog minderjarig zijn. Indien men zou wachten tot zij
meerderjarig zijn, kan het betekenen dat er een te lange periode zit tussen het
stoppen van de groeihormoonbehandeling en het meetmoment.