Werkzaamheid en veiligheid van canakinumab in Schnitzler syndroom

Schnitzler syndrome is een ernstige ontstekingsziekte en wordt gekarakteriseerd
door chronische urticaria, koorts, gewrichts- en botpijnen een monoclonale
gammopathie. Tot op heden is de enige zeer effectieve behandeling anakinra, een
interleukine-1 receptor antagonist. Echter, dit geneesmiddel is niet
geregistreerd voor gebruik bij Schnitzler syndroom en het moet dagelijk
geïnjecteerd worden, wat oncomfortabel en onpraktisch is. Daarom zijn andere
anti-IL-1 behandelingen nodig. Canakinumab is een langwerkende monoclonale
antistof tegen IL-1β die is geregistreerd voor tweemaandelijks gebruik in de
zeldzame autoinflammatoire ziekte Cryopyrin-associated periodic syndrome. Onze
hypothese is dat het ook effect zal hebben in Schnitzler syndroom.

Primair: Bepalen of IL-1B inhibitie door Canakinumab effectief is in de
behandeling van Schnitzler syndroom
Secundair:
1. Bepalen van het effect van canakinumab op activiteit Schnitzler syndroom
(klinische parameters en inflammatoire biomarkers zoals C-reactive protein and
serum amyloid A).
2. Bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van canakinumab in de
behandeling van patienten met Schnitzler syndroom.
3. Bepalen van de PK/PD eigenschappen van canakinumab door meting canakinumab
en IL-1beta bloedspiegels.
Explorerend:
1. Veranderingen in de kwaliteit van leven, gemeten met de RAND-36, een
gemodificeerde versie van de Medical Outcome Short Form (36) Health Survey
(SF-36®).
2. Optimale canakinumab dosis en frequentie in patienten met Schnitzler
syndroom

Dit is een open-label effectiviteits- en veiligheidsstudie met een
behandelgroep zonder controles van 6 maanden met maandelijkse subcutane
canakinumab injections in patienten met actief Schnitzler syndroom, met een
maximum periode van 6 maanden observatie na het stoppen met de behandeling.
Dosis: Canakinumab 150mg/month (or 2mg/kg/maand voor patienten <40kg).

Maandelijks een subcutane injectie met 150mg Canakinumab.

Vanwege specifieke overeenkomsten tussen CAPS en Schnitzler syndrome, bijv.
chronische urticaria en systemische ontsteking en complete remissie van
symptomen door behandeling met anakinra, verwachten we dat canakinumab eveneens
erg actief zal zijn in Schnitzler syndroom. Dit zou de last van dagelijkse
anakinra-injecties weghalen, en meer inzicht bieden in welke cytokines - IL-1α
en/of IL-1β - betrokken zijn bij de pathofysiologie van Schnitzler syndroom.
Een belangrijk verschil tussen anakinra en canakinumab is namelijk dat anakinra
het effect van zowel IL-1α als IL-1β blokkeert, terwijl canakinumab specifiek
IL-1β blokkeert. Theoretische gezien zou canakinumab ook minder bijwerkingen
kunnen hebben doordat het specifieker aangrijpt. Tot nu tot is het niet
duidelijk of blokkade van IL-1β even effectief is als blokkade van zowel IL-1α
en IL-1β in Schnitzler syndrome. Het is daarom belangrijk dit uit te zoeken.
Interleukin -1 blokkade kan mogelijk immuunreacties tegen infecties belemmeren.
Klinische data van anakinra en rilanocept toonden aan dat er een licht verhoogd
risico is van infecties, met de meerderderheid bovenste-luchtweginfecties.
Andere bijwerkingen van canakinumab kunnen zijn: maagdarmklachten, zoals
buikpijn, en duizeligheid. Er zijn geen sterftegevallen toegeschrvene aan het
gebruik van canakinumab. Men zou aan het gebruik van een ontstekingsremmer
kunnen twijfelen in een ziekte waarbij 12% van de patienten een
lymfoproliferatieve aandoening krijgt na 10 jaar symptomatische ziekte (de
Koning et al., 2007). Echter, we verwachten eerder een beschermend effect van
anti-IL-1 behandeling, als het al invloed heeft, aangezien een recent studie
aantoonde dat in patienten met smoldering of indolent multiple myeloom,
behandeling met IL-1 remmers de myeloom proliferatiesnelheid en CRP
concentraties verminderde in degenen die er baat bij hadden (Lust et al., 2009).
Voor verdere informatie verwijzen we naar de Canakinumab Investigator*s
Brochure Ed 7.

Patienten worden verzocht 12-15 maal op de poli te komen en een dagboek in te
vullen van symptomen en potentiële bijwerkingen. 12-15 bloedmonsters zullen
worden afgenomen van 20-60 ml. Voor aanvang van de studie moeten patienten
stoppen met hun anakinrabehandeling; we verwachten dat symptomen terugkeren
binnen 72 uur na het stoppen. Zodra ze symptomen hebben, zal begonnen worden
met canakinumab behandeling. 'Rescue'behandeling zal worden toegepast indien
canakinumab niet zo effectief is als anakinra; als de behandeling niet
effectief is, gaan patienten terug naar hun eerdere behandelschema van
anakinra.
Het grote voordeel van deze studie is, dat indien canakinumab even effectief is
als anakinra, men maar een subcutane injection per maand hoeft te krijgen in
plaats van dagelijks. Indien canakinumab goed blijkt te werken, zullen stappen
ondernomen worden om registratie van canakinumab als weesgeneesmiddel bij het
gebruik bij Schnitzler syndroom.