Haalbaarheidsonderzoek naar het doseren van sunitinib op geleide van de geneesmiddel concentraties in patienten met solide tumoren

In een groot percentage van de patienten met sunitinib behandeling (30-50%),
zijn dosis reducties vereist omdat meerdere graad 2 toxiciteiten of een graad
3/4 toxiciteit optreedt. Om deze reden is het huidige doseringsschema niet
optimaal.
Recent werd een dosis-effectiviteits relatie vastgesteld voor de behandeling
van solide tumoren met sunitinib. In een meta-analyse werd een duidelijke
relatie tussen sunitinib blootstelling en effectiviteit en tolerantie
beschreven. De tijd tot progressie (TTP) en overal survival (OS) waren
significant beter voor patienten met een hoge AUC in vergelijking met patienten
met een lage AUC. Dit geldt niet alleen voor sunitinib, maar ook voor de
actieve metaboliet N-desethyl sunitinib. Daarnaast was er ook een significatie
relatie tussen blootstelling en de waarschijnlijkheid van een partiele of
complete respons. Dit geeft de indicatie dat de dosis intensiteit in patienten
zo hoog mogelijk dient te zijn.
Aangezien deze data allemaal voortkomen uit een retrospectieve analyse van
patienten uit verschillende studies, zijn wij van plan een prospectieve
haalbaarheidsstudie te doen naar dosering van sunitinib op geleide van PK in 30
patienten. Het aantal patienten met mRCC is beperkt en omdat de veiligheid van
sunitinib behandeling onafhankelijk is van het tumor type, hebben we besloten
om dit haalbaarheidsonderzoek uit te voeren in een "normale fase I" populatie
bestaande uit patienten met elke ander type kanker in een vergevorderd stadium
voor wie geen standaard behandelingsopties meer beschikbaar zijn en die in een
goed klinische conditie zijn. Dit zal de inclusieperiode en dus ook de periode
tot een gerandomizeerde gecontroleerde klinische trial kunnen verkorten.
Indien continue eenmaal daagse dosering van sunitinib op geleid van PK-levels
haalbaar blijkt te zijn, zal een gerandomiseerde klinische trial worden
uitgevoerd in mRCC patienten waarin dosering op geleide van PK wordt vergeleken
met het standaard sunitinib doseringsschema.

Primair:
• Bepalen van de veiligheid en haalbaarheid van dosering van sunitinib op
geleide van PK

Secundair:
• Bepalen van de objectieve respons rate (volgens RECIST 1.1)
• Bepalen van de tijd tot tumor progressie en progressie vrije overleving.
• Valideren van eerder geidentificeerde associaties tussen genetische markers
in de farmacokinetische en farmacodynamische routes van sunitinib en de
ontwikkeling van bijwerkingen.

Een prospectief haalbaarheidsonderzoek van patienten met solide tumoren op een
continu dagelijks doseerschema van 37.5 mg.
Op twee vaste tijdstippen tijdens de studie is er een mogelijkheid om de dosis
sunitinib aan te passen op basis van totale dalspiegels van sunitinib en de
metaboliet in PK monsters (droge bloed spots) en een vooraf gedefinieerd dosis
modificatie schema.
Na 8 weken wordt een derde dalspiegel gemeten en zal daarnaast de respons op de
therapie worden geevalueerd met CT- of MRI-scans.
De behandeling zal worden gecontinueerd totdat progressieve ziekte of
bijwerkingen optreden, waarvoor stoppen van de therapie vereist is.

patienten zullen starten met eenmaal daags oraal sunitinib, gedoseerd volgens het standaard doseringsschema van 37.5 mg continue dagelijks dosering. Op twee vastgestelde tijden tijdens de studie is er een mogelijkheid om de dosis bij te stellen op basis van de totale dalspiegels van sunitinib en de metaboliet in PK monsters (droge bloed spots) en een vooraf bepaald dosis modificatie schema.

De belasting voor de patient bestaat uit een wekelijks visite voor lichamelijk
onderzoek, vitale functies, hematologie, klinische chemie en urine onderzoek.
Daarnaast wordt tijdens de eerste 8 weken van de studie van de patienten
gevraagd om thuis drie maal een farmacokinetiek monster (dalspiegel) af te
nemen door middel van een vingerprik. Dit geeft een minimale extra belasting
voor de patient ten opzichte van een behandeling buiten deze studie.
Het mogelijke voordeel van de patient in deze studie is het optimaliseren van
de dosering waardoor mogelijk evt. bijwerkingen en het falen van de behandeling
worden voorkomen. Deze mogelijke voordelen wegen ons inziens op tegen de
minmale belasting en risico's voor de patient.