Gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicenter studie met parallelle groepen ter evaluatie van de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van carisbamaat als adjuvante therapie bij patiënten met toevallen met partieel begin (3013); gevolgd door een open vervolgonderzoek (3014).

RWJ-333369 [(S)-2-O-carbamoyl-1-O-chlorofenyl-ethanol; (carisbamaat)] is een
nieuwe chemische entiteit met anti-convulsieve activiteit die momenteel wordt
onderzocht voor de behandeling van epilepsie. Het werkingsmechanisme werd nog
niet bepaald, maar het middel vertoont in vele diermodellen een brede
anti-convulsieve activiteit.

Dubbelblinde studie CARISEPY3013:
De primaire doelstellingen van deze studie zijn de vergelijking van de
werkzaamheid, de veiligheid en de tolerantie van carisbamaat als adjuvante
behandeling van toevallen met partieel begin, ten opzichte van placebo,

De secundaire doelstellingen van deze studie zijn: evaluatie van het effect van
carisbamaat op het percentage daling van de frequentie van toevallen met
partieel begin ten opzichte van baseline met betrekking tot de gehele
dubbelblinde behandelingsfase, evaluatie van het effect van carisbamaat op het
percentage daling van secundair veralgemeende toevallen ten opzichte van
baseline met betrekking tot de gehele dubbelblinde behandelingsfase, evaluatie
van de tijd tot het begin van het effect van de behandeling met carisbamaat op
de daling van frequentie van toevallen met partieel begin, bepaling van de
farmacokinetische eigenschappen van carisbamaat met gebruik van een beperkte
steekproefstrategie, waaraan alle patiënten zullen deelnemen, gevolgd door
populatie-farmacokinetische analyses. De potentiële invloed van carisbamaat op
de dalconcentraties van geselecteerde concomitant toegediende anti-epileptica
zal eveneens geëvalueerd worden.

De algemene veiligheid en tolerantie van carisbamaat zal geëvalueerd worden.

De exploratieve doelstellingen van deze studie zijn: evaluatie van de invloed
van carisbamaat op het functioneren en het welzijn van de patiënten aan de hand
van de Quality of Life in Epilepsy- 31 (QOLIE-31) Patient Inventory, inzameling
van gegevens over het gebruik van medische voorzieningen (medical resource
utilization, MRU) die gebruikt kunnen worden in toekomstige economische
modellen (het ontwikkelen en rapporteren van het economische model zal
afzonderlijk van de studie worden uitgevoerd), evaluatie van het verband
blootstelling-respons aan de hand van een raming van de blootstelling van
individuele deelnemers uit de populatie-PK analyse, en het eindpunt percentage
daling van de toevallen met partieel begin.

De primaire hypothese is dat een toediening van 800 mg/dag carisbamaat beter is
dan placebo voor de adjuvante behandeling van toevallen met partieel begin,
bepaald door de primaire werkzaamheidseindpunten.
De secundaire hypothese, die geëvalueerd zal worden als 800 mg/dag carisbamaat
beter is dan placebo, is dat 1.200 mg/dag carisbamaat beter is dan placebo als
adjuvante behandeling van toevallen met partieel begin, bepaald door de
primaire werkzaamheidseindpunten.

Open vervolgonderzoek CARISEPY3014:
De primaire doelstelling van deze studie is: het verkrijgen van
langetermijngegegens over de veiligheid en de tolerantie bij patiënten met
toevallen met partieel begin, behandeld met open carisbamaat.
De exploratieve doelstellingen van deze studie zijn: evaluatie van de invloed
van carisbamaat op het functioneren en het welzijn van de patiënten aan de hand
van de QOLIE-31 Patient Inventory na 3 maanden behandeling met open
carisbamaat, inzameling van MRU gegevens die gebruikt kunnen worden in
toekomstige economische modellen (het ontwikkelen en rapporteren van het
economische model zal afzonderlijk van de studie worden uitgevoerd).
Dit is een open studie. Er is geen statistische hypothese voor deze studie.

Dubbelblinde studie CARISEPY3013
Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicenter
studie met parallelle groepen. De studie bestaat uit een 8 weken durende fase
voor de behandeling, met inbegrip van de selectie en een periode voor bepaling
van de basistoestand, een 14 weken durende dubbelblinde behandelingsfase, met
inbegrip van een 2 weken durende titratieperiode en een 12 weken durende
onderhoudsperiode, en een 4 weken durende fase van nabehandeling. Patiënten die
de dubbelblinde behandelingsfase beëindigen zullen in aanmerking komen voor
deelname aan het afzonderlijke open vervolgonderzoek CARISEPY3014. Ongeveer 600
in aanmerking komende patiënten met leeftijden van 16 jaar of ouder met een
vastgestelde diagnose van toevallen met partieel begin zullen in de studie
opgenomen worden om zeker te zijn dat 510 deelnemers (ongeveer 170 per
behandelingsgroep) op willekeurige wijze in een verhouding 1:1:1 toegewezen
worden aan behandeling met 800 mg/dag carisbamaat, 1.200 mg/dag carisbamaat of
placebo gedurende 14 weken. De randomisatie zal gestratificeerd zijn naar
uridine-difosfoglucuronosyltransferase (UGT) inductiestatus van concomitant
gebruikte anti-epileptica en land/geografische regio. De totale duur van de
studie CARISEPY3013 is voor elke deelnemer ongeveer 26 weken.
In aanmerking komende patiënten die aan de inclusiecriteria van de studie
voldoen, zullen beginnen met de 8 weken durende prospectieve baseline-periode
waarin zij verder hun voorgeschreven anti-epileptica zullen innemen zonder
dosisaanpassing; geen nieuwe concomitante anti-epileptica mogen worden
toegevoegd. Tijdens de baseline-periode moeten de deelnemers de informatie over
de aanvallen (aard en frequentie van de aanvallen) en de bijwerkingen in een
dagboek noteren. Deelnemers of hun wettelijk aanvaardbare vertegenwoordigers
moeten bereid zijn deze informatie tijdens de gehele duur van de studie in hun
dagboek te noteren.
Deelnemers die op het einde van de baseline-periode nog steeds aan de
inclusiecriteria voldoen, zullen op willekeurige wijze toegewezen worden aan
een behandeling in de dubbelblinde behandelingsfase van de studie. Op dag 1 van
de dubbelblinde behandelingsfase zullen de deelnemers op willekeurige wijze
toegewezen worden aan 1 van 3 behandelingsgroepen: 800 mg/dag carisbamaat,
1.200 mg/dag carisbamaat of placebo. De dosis(sen) van de concomitante
anti-epileptica mag niet verhoogd worden en geen nieuwe concomitante
anti-epileptica mogen aan de behandeling toegevoegd worden. De deelnemers
zullen de titratieperiode beginnen op dag 1, met een stijging tot de toegewezen
dosis tegen dag 14. Op dag 15 zullen de deelnemers aan de onderhoudsperiode
beginnen en zullen verder de toegewezen dosis krijgen tot dag 99.
Een onafhankelijke commissie voor evaluatie van de gegevens (Data Monitoring
Committee, IDMC) werd benoemd voor de studie CARISEPY3013. Het IDMC zal in de
loop van de studie samenkomen volgens het vóór de eerste vergadering
overeengekomen charter voor het verzekeren van de veiligheid van de deelnemers
en het volgen van alle klinisch relevante trends.
Na het beëindigen van de 14 weken durende dubbelblinde behandelingsfase, zullen
de deelnemers in aanmerking komen voor opname in het afzonderlijke open
vervolgonderzoek (CARISEPY3014), afhankelijk van het oordeel van de onderzoeker
en in overeenkomst met de veiligheid van de patiënten. Deelnemers die niet in
het open vervolgonderzoek worden opgenomen of die uit de dubbelblinde
behandelingsfase verwijderd worden, zullen een periode van blinde afbouw en
stopzetting van het studiemiddel gedurende 3 weken doorlopen, tenzij de
onderzoeker het om veiligheidsredenen noodzakelijk acht de toediening van het
studiemiddel onmiddellijk stop te zetten. Een laatste follow-upbezoek zal
plaatsvinden 7 dagen na de laatste toediening van het studiemiddel met het oog
op het aanpassen van de concomitant gebruikte anti-epileptica, volgens het
oordeel van de onderzoeker, en voor het uitvoeren van de laatste
studie-evaluaties.
Open vervolgonderzoek CARISEPY3014
Deelnemers die in het open vervolgonderzoek worden opgenomen, zullen gedurende
1 week een blinde overgang naar de open behandeling met carisbamaat volgen. De
deelnemers zullen vanaf week 2 open carisbamaat in een dosis van 800 mg/dag
krijgen. Volgende dosisaanpassingen zullen gebaseerd zijn op het oordeel van de
onderzoeker; maar de dosis carisbamaat moet tijdens het open vervolgonderzoek
tussen 400 mg/dag en 1.200 mg/dag liggen en mag op geen enkel ogenblik meer dan
1.200 mg/dag bedragen. Als de dosis van 400 mg/dag niet wordt verdragen, mag de
dosis verlaagd worden tot 200 mg/dag, naar het oordeel van de onderzoeker. Een
monotherapie met carisbamaat zal niet toegestaan zijn. De onderzoeker kan
concomitante anti-epileptica toevoegen, verwijderen of de dosis aanpassen, naar
klinische noodzaak.
Deelnemers die het open vervolgonderzoek beëindigen of eruit verwijderd worden,
zullen een geleidelijke afbouw van het studiemiddel over een periode van 2 tot
3 weken volgen (afhankelijk van de dosis van het studiemiddel die de deelnemer
nam). Het studiemiddel kan meer geleidelijk afgebouwd worden of onmiddellijk
stopgezet worden zonder afbouw als dit naar het oordeel van de onderzoeker om
veiligheidsredenen noodzakelijk is. Een laatste follow-upbezoek zal
plaatsvinden 7 dagen na de laatste toediening van het studiemiddel met het oog
op het aanpassen van de concomitante anti-epileptica, volgens het oordeel van
de onderzoeker, en voor het uitvoeren van de laatste studie-evaluaties.

Het studiemiddel zal tweemaal per dag in twee gelijke deeldosissen toegediend worden, met of zonder voedsel, en met niet-koolzuurgashoudend water. Alle ochtend- en avonddosissen moeten elke dag op ongeveer hetzelfde ogenblik en met een interval van ongeveer 12 uur genomen worden. De deelnemers mogen het studiemiddel niet kauwen, breken, oplossen of verbrijzelen. Dubbelblinde studie CARISEPY3013 Op dag 1 van de dubbelblinde behandelingsfase zullen de deelnemers op willekeurige wijze toegewezen worden aan 1 van 3 behandelingsgroepen: 800 mg/dag carisbamaat, 1.200 mg/dag carisbamaat of placebo. In week 1 van de titratieperiode zal de dosis van carisbamaat 400 mg/dag zijn en in week 2 zal de dosis in beide behandelingsgroepen met carisbamaat tot 800 mg/dag verhoogd worden. In weken 3 tot 14 van de onderhoudsperiode zal de dosis in de groep met 800 mg/dag onveranderd blijven terwijl de dosis in de groep met 1.200 mg/dag verhoogd zal worden tot 1.200 mg/dag. Een dosisverlaging van het studiemiddel zal in de dubbelblinde behandelingsfase éénmaal toegelaten zijn. Deelnemers die de dubbelblinde behandelingsfase beëindigen of eruit verwijderd worden en niet in het open vervolgonderzoek worden opgenomen, zullen een 3 weken durende periode van blinde afbouw en stopzetting van het studiemiddel volgen. Het studiemiddel kan onmiddellijk stopgezet worden zonder afbouw als dit naar het oordeel van de onderzoeker om veiligheidsredenen noodzakelijk is. Open vervolgonderzoek CARISEPY3014 Deelnemers die de 14 weken durende dubbelblinde behandelingsfase beëindigen (d.i. op dag 99) en opgenomen worden in het open vervolgonderzoek CARISEPY3014 zullen een 1 week durende blinde overgang op de behandeling met open carisbamaat volgen. De dosis van het studiemiddel mag in het open vervolgonderzoek niet meer dan 1.200 mg/dag zijn. Een monotherapie met carisbamaat zal niet toegestaan zijn. De onderzoeker kan andere toegestane anti-epileptica toevoegen, verwijderen of de dosis aanpassen, naar klinische noodzaak. Bij deelnemers die het open vervolgonderzoek beëindigen of eruit verwijderd worden, zal het studiemiddel over een periode van 2 tot 3 weken geleidelijk afgebouwd worden (afhankelijk van de dosis van het studiemiddel die de deelnemer nam). Het studiemiddel kan meer geleidelijk afgebouwd worden of onmiddellijk stopgezet worden zonder afbouw als dit naar het oordeel van de onderzoeker om veiligheidsredenen noodzakelijk is.

.In andere klinische studies met carisbamaat zoals deze, werden de volgende
bijwerkingen gemeld bij meer dan 5% van de mensen:
Hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid, misselijkheid en vermoeidheid. Deze
bijwerkingen traden ook in mindere mate op bij mensen die placebo innamen.
Andere bijwerkingen die minder vaak werden gemeld bij mensen die carisbamaat
gebruikten, waren: Obstipatie, evenwichts- en loopmoeilijkheden, angst,
slapeloosheid, duizeligheid (het gevoel dat de kamer ronddraait), dubbel zicht,
troebel zicht, braken, maagpijn, verminderde eetlust, uitslag, hyponatriëmie
(laag natriumgehalte in uw bloed), slissend spreken, verwardheid, verhoogde
bloeddruk, psychose (irrationeel denken of gedrag) en euforie (een uitgelaten
gevoel).
Meer dan 2.400 deelnemers hebben meer dan één dosis carisbamaat gekregen.
Ongeveer 1% vertoonde abnormale bloedonderzoeksresultaten die erop wezen dat de
lever niet normaal werkte. In de meeste gevallen werden de abnormale resultaten
weer normaal of vrijwel normaal bij het stoppen van de medicatie of bij een
dosisverlaging. Bij verschillende patiënten werden de abnormale resultaten weer
normaal zonder dosisverlaging. Dit kan wijzen op omkeerbaar letsel aan de
lever. Twee patiënten kregen geelzucht (gele huid of ogen door een verstoorde
leverfunctie) tijdens het gebruik van carisbamaat. Eén patiënt had een
virusinfectie in de lever en een andere patiënt had tekenen van verstoorde
functie van de galblaas. Op dit moment is het risico op leverschade door
carisbamaat niet met zekerheid bekend; dit kan hoger zijn dan voor sommige
andere geneesmiddelen voor de behandeling van aanvallen.
In een onderzoek naar de veiligheid van carisbamaat voor het hart werd een
lichte verkorting waargenomen van de tijd die de hartspier nodig heeft om zich
elektrisch te herstellen tussen de samentrekkingen, zoals blijkt op een ECG.
Deze tijdsperiode is bekend als het QT-interval. De medische betekenis van dit
effect is niet bekend. In theorie zou dit tot een abnormaal hartritme kunnen
leiden, aangezien een zeldzame erfelijke aandoening met zeer korte
QT-intervallen ook in verband werd gebracht met ernstige abnormale hartritmen
en gevallen van plotse cardiale dood.
Recent werden door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) 11
beschikbare medicijnen tegen aanvallen onderzocht, waarbij werd vastgesteld dat
al deze medicijnen het gevaar voor suïcidale gedachten of daden kunnen
vergroten. Het is niet bekend of carisbamaat dit risico vergroot. U moet
daarom:
Er is een klein aantal gevallen geweest van plotse en onverklaarde dood bij
patiënten met epilepsie in een studie met carisbamaat, na het toedienen van de
medicatie. Dit syndroom kan ook optreden bij mensen met epilepsie zonder
medicatie tegen de aanvallen.
Vanwege de mogelijkheid van interacties tussen carisbamaat en uw andere
anti-epileptica, is het mogelijk dat de concentraties van deze middelen in het
bloed bij gelijktijdig gebruik hoger of lager kunnen zijn. Mogelijke problemen
als gevolg van een te hoge concentratie van andere anti-epileptica omvatten
sufheid, duizeligheid, gezichtsstoornissen, geringe coördinatie en
bewegingsmoeilijkheden. Als de concentratie van uw andere anti-epileptica te
laag wordt, kunnen meer aanvallen optreden. Problemen als gevolg van een te
hoge concentratie van carisbamaat omvatten slaperigheid, duizeligheid,
hoofdpijn en gevoelloosheid en tintelingen.