Ketanest in septische shock

Ketamine is een NMDA receptor antagonist die dissociative anesthesie geeft.
Sinds de introductie van de S(+) enantiomer, ketanest, in 1990, is er een
hernieuwde belangstelling voor de klinische toepasbaarheid van dit medicijn.
Ketanest is geassocieerd met minder bijwerkingen(1). Patienten met sepsis of
septische shock ontvangen therapie volgens de 'surviving sepsis campaign
guidelines' (2,3), gericht op het zo snel mogelijk herstellen van de normale
circulatie. Ketanest kan daaraan bijdragen.
Het eerste mogelijke voordeel is cardiovasculaire stabiliteit. Alle middelen
voor inductie, inclusief ketanest, veroorzaken cardiodepressie. Echter,
ketamine lijkt het minste cardiodepressie te veroorzaken (4). Ketanest
veroorzaakt een, door het centraal zenuwstelsel aangestuurde, toename van de
activiteit van het sympathisch zenuwstelsel. Hierdoor worden de
cardiodepressieve effecten teniet gedaan. Dus in tegenstelling tot andere
middelen wordt bij ketanest gedurende de inductie meestal een verhoogde cardiac
output en bloeddruk waargenomen. Enige terughoudendheid is op zijn plaats bij
het gebruik van ketanest bij patienten in een kritieke toestand met een
catecholamine depletie (5), omdat deze niet in staat zijn tot het verder
activeren van hun sympathische zenuwstelsel. Een gerandomiseerde clinical trial
hierover is nooit uitgevoerd.
Van der Linden et al.(7) vonden de cardiovasculaire stabiliteit gedurende
sedatie met ketamine beter dan met andere anesthetica in een studie met honden
met septische shock. Opvallend in hetzelfde onderzoek was dat ketamine de minst
kwalijke effecten leek te hebben op de hypoxische weefsels, omdat alleen in de
ketamine groep de lataatspiegels daalden. Het is ook goed voorstelbaar dat, in
plaats van het toedienen van exogene catecholaminen, stimulatie van het
sympathisch zenuwstelsel bijdraagdt aan het herstel van de normale fysiologie.
Het tweede mogelijke voordeel is het behoud van spontane ventilatie en
bronchodilatie. Het eerste zorgt voor behoud van de diafragma tonus, waardoor
atelectase wordt voorkomen. Het laatste wordt mogelijk veroorzaakt door zowel
directe effecten op de gladde spieren van de luchtwegen en indirecte effecten
door de toegenomen sympaticusactiviteit. Bronchodilatatie reduceert de
weerstand van de luchtweg. Het behoud van spontane ventilatie en brochodilatie
samen onderhoudt, en verbetert mogelijk, de compliance. Het is de vraag of dit
effect belangrijk genoeg is om te kunnen meten bij septische patienten.
Het derde mogelijke voordeel is de antiinflammatoire werking van ketanest.
Mazar et al. (8) zagen bij muizen met sepsis dat ketamine de mortaliteit
reduceerde en leucocyten, tumor necrose factor a (TNFa) en interleukine (IL) 6
levels herstelden. Roytblat et al.(9) zagen dat een enkele dosis ketamine (0.25
mg/kg) vóór cardiopulmonaire bypass (CPB) de toename van serum IL6 gedurende en
na coronary bypass grafting (CABG) onderdrukte. Bovendien zagen Bartoc et al.
(10), na CPB bij mensen, dat ketamine (0.5 mg/kg) bijdraagt aan de toename van
C-reactive protein (CRP), IL6 and IL10 terwijl de vasodilatatie afneemt.
Door deze voordelen lijkt ketanest een goed middel voor inductie en sedatie bij
patienten met sepsis die beademd moeten worden. Echter, voor zover wij weten,
en zoals al eerder is opgemerkt (11), is hierover nooit een gerandomiseerde
klinische trial uitgevoerd.
De meeste artsen gebruiken bij patienten met septische shock voor inductie
etomidaat, vanwege het gunstige effect op de cardiovasculaire stabiliteit.
Echter, de laatste jaren is er toenemend bewijs dat zelfs een enkele dosis
etomidate bijnierinsufficientie kan veroorzaken (12,13). Het toenemende
bewustzijn over de bijwerkingen van etomidate en het groeiende bewijs voor de
mogelijke voordelen van ketanest inductie bij ernstig zieke, septische
patienten zetten aan tot een onderzoek waarbij deze twee middelen worden
vergeleken.

Eerste doel: ketanest inductie en sedatie vergelijken met etomidaat inductie en
sedatie met midazolam en fentanyl op hemodynamische, ventilatoire en endocriene
parameters gedurende de eerste 2 uur na intubatie.
We verwachten dat (herstel van) een goede circulatie sneller en met minder
inotropische ondersteuning, volumetherapie en bloedtransfusie kan worden
bereikt na inductie met ketanest.

Tweede doel: We verwachten dat de bijnier niet onderdrukt wordt door inductie
van anesthesie met ketanest, in tegenstelling tot inductie met etomidaat.

prospective single center randomized not-blinded clinical trial.

Deelnemende patiënten worden at random verdeeld over een ketanest (K) en etomidate (E) groep. De patiënten in de K groep worden in slaap gemaakt met ketanest (1.0 mg/kg) en rocuronium 1.2 mg/kg, en vervolgens in slaap gehouden met ketanest (1-3mg/kg/h). De patiënten in de E group worden in slaap gemaakt met etomidate 0.2 mg/kg en rocuronium 1.2 mg/kg, en in slaap gehouden met midazolam (4-10 mg/h) en fentanyl (100ug/h). De onderhouds doseringen worden getitreerd naar effect. Twee uur na aanvang van de slaap (i.e. begin van de interventie) zal in de K groep het onderhoud met ketanest worden gewijzigd in midazolam and fentanyl. Onderhoud met midazolam en fentanyl moet worden gecontinueerd gedurende minimaal 22 uur zodat ongewenste psychologische bijwerkingen kunnen worden voorkomen.

Ketamine staat bekend om zijn psychologische bijwerkingen. Ketanest is
geassocieerd met minder bijwerkingen (1). Er wordt aangenomen dat de nadelige
psychologische reacties alleen optreden bij het bijkomen van een
ketanest-anesthesie. De nadelige psychologische reacties (incidentie tussen
3-100%) bestaan uit hallucinaties, wanen, verwarrende en levendige dromen en
zijn kortdurend. Deze reacties zijn (gedeeltelijk) te voorkomen met midazolam.
Er zijn geen data bekend over de adequate dosis of duur van de benodigde
midazolamtoediening.
In dit onderzoek wordt ketanesttoediening gestaakt 2 uur na inductie van de
anesthesie, en vervangen door fentanyl. Midazolam en fentanyl zullen tenminste
gedurende 23 uur continu worden gegeven om mogelijke psychologische
bijwerkingen te voorkomen.