24-Uurs ambulatoire bloeddrukmeting in patienten met maligniteiten in fase 1 onderzoek naar nieuwe anti-kankergeneesmiddelen

In de afgelopen jaren zijn nieuwe geneesmiddelen tegen kanker geintroduceerd
die in staat zijn tumor groei tegen te gaan door aan te grijpen in de
bloedvatvorming (angiogenese) in/rond de tumor. Geneesmiddelen die aangrijpen
in dit angiogenese-proces hebben hele specifieke farmacologische doelwitten
('targeted therapy')., en vertonen niet de bijwerkingen die vaak bij
chemotherapie gezien wordt, zoals misselijkheid en braken, en haaruitval.
Echter, verhoging van de bloeddruk (hypertensie) wordt wel gezien bij deze
geneesmiddelen en kan therapie beperkend zijn. Hoewel met antihypertensiva deze
bijwerking vaak te behandelen is, kan het in sommige gevallen leiden tot
levensgevaarlijke (maligne) hypertensie, en tot ernstige schade aan ogen,
nieren, longen of hersenen. Ook kan slecht gecontroleerde hypertensie leiden
tot ernstige cardiovasculaire problemen, zoals cardiale ischemie en infarcten.
Deze bijwerkingen kunnen er voor zorgen dan patienten voortijdig met het
geneesmiddel moeten stoppen of op een lagere dosis verder moeten gaan, mogelijk
resulterend in een verminderd anti-tumor effect. Verschillende
werkingsmechanismen liggen ten grondslag aan deze bijwerking, waarbij vaak de
vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) van belang is. In de komende jaren
zullen nieuwe remmers van de VEGF-transductie route op de markt komen, die
mogelijk ook hypertensie als belangrijke bijwerking laten zien. Een goed
inzicht en - waar mogelijk - controle van deze bijwerking is daarom van
significant belang. Wij beogen daarom de ontwikkeling van een
farmacokinetisch-farmacodynamisch model om de relatie tussen blootstelling aan
angiogeneseremmers en ontwikkeling van hypertensie te beschrijven. Wanneer zo'n
model beschikbaar is, kan dit worden gebruikt om doseerschema's te
optimaliseren om zo de kans op ontwikkeling van hypertensie te verminderen, en
mogelijk patienten te identificeren die extra gevoelig zijn voor deze
bijwerking.

Het is echter bekend dat de bloeddruk gedurende de dag varieert, op een
periodieke wijze (circadiaans ritme). Dit bemoeilijkt het vinden van de PK-PD
relatie, en een basissignaal dat deze circadiaanse fluctuaties beschrijft moet
daarom opgenomen worden in het PK-PD model. Omdat bloeddruk en circadiaanse
variatie in gezonde vrijwilligers waarschijnlijk niet overeen komen met die van
kanker-patienten, moeten deze gegevens worden verzameld in de beoogde populatie.

Populatie farmacokinetische-farmacodynamische modellen waarin het circadiaanse
ritme door middel van 24-uurs ABPM meting is opgenomen, zijn eerder beschreven
in verscheidene populaties, bijvoorbeeld in patienten met hypertensie, maar nog
nooit in patienten met kanker. Dergelijke modellen bestaan gewoonlijk uit
meerdere sinusoide functies. Gedurende de nacht daalt de bloeddruk in de
meestal mensen met meer dan 10% (dippers), terwijl in sommige mensen deze
daling niet worden gezien, of zelfs een stijging wordt waargenomen
(non-dippers). In het algemeen stijgt de bloeddruk gedurende de eerste uren na
opstaan, en kunnen externe factoren overdag ook effect hebben op de bloeddruk.
Door meting van de 24-uurs ABPM kan een wiskundig model van het circadiaanse
ritme worden geconstrueerd, dat beschreven wordt door populatie parameters (die
de gemiddelden beschrijven) en parameters voor interindividuele variabiliteit,
zoals bijvoorbeeld de variabiliteit in amplitude. Na ontwikkeling kan een
dergelijk model gebruikt worden als basissignaal voor een PK-PD model van
hypertensie als bijwerking van angiogeneseremmers.

Het verkrijgen van een 24-uurs profiel van het circadiaanse bloeddrukmeting,
van een representatieve populatie van patienten met kanker, met als doel de
ontwikkeling van een basismodel voor de farmacokinetische-farmacodynamische
modellering van hypertensie als bijwerking van angiogeneseremmers.

24-uurs ambulatoire bloeddrukmeting zal geschieden door middel van ABPM
bloeddrukmeters, die gevalideerd zijn naar internationale standaarden (British
Heart Association / the American Association for the Advancement of Medical
Instriumentation), die routineus in gebruik zijn op de afdeling cardiologie van
het Slotervaartziekenhuis. Alle ABPM meters zullen worden gecalibreerd, en
geprogrammeerd om elke 30 minuten de bloeddruk op te nemen gedurende 24 uur. De
bloeddrukmeters zullen op de niet-dominante arm van de patient geinstalleerd
worden. Patienten zullen worden geinstrueerd de manchet en monitor 24 uur om te
houden, en er zal een aktiviteitendagboek uitgedeeld worden waarin de
slaap-waak tijden, inspannende aktiviteiten en eventuele andere relevante
informatie aangegeven kunnen worden. Door de onderzoeker of verplegend
personeel zal worden verzekerd dat de manchet met adequate druk om de bovenarm
van de patient word geplaatst, en dat het automatisch opblazen van de manchet
niet tot ernstige ongemakkelijkheden voor de patient leidt. Ook zal bij
aanbrengen van de manchet twee extra metingen worden verricht met een reguliere
bloeddrukmeter (sphygmomanometer) om de correcte werking van de ABPM
bloeddrukmeter vast te stellen.

Op de 24-uurs ambulatoire bloeddrukmetingen worden wiskundige modellen gebouwd
die het verloop van de bloeddruk over 24 uur beschrijven. Dit zal worden
uitgevoerd met `non-linear mixed-effects modelling' (NONMEM) software.
Populatie (gemiddelde) parameters van het model zullen worden geschat, alsmede
corresponderende inter-individuele variabiliteit. Indien mogelijk, zal
additionele, door de patient aangedragen informatie, zoals slaap-waak tijden en
inspannende aktiviteiten opgenomen worden in het model als covariaat of op een
andere statistische manier worden meegenomen.

Belasting:
Patienten worden uitgerust met een ABPM-apparaat dat de bloeddruk van patienten
meet op voorgeprogrammeerde intervallen (elk half uur). Dit kan leiden to
lichte ongemakkelijkheden, zoals verhoogd druk in de onderarm, en verstoring
van de slaap.