Natuurlijk beloop van de ziekte van Sanfilippo (MPS III) bij Nederlandse patienten

Mucopolysaccharidose type III (Sanfilippo syndroom) omvat 4 verschillende
gerelateerde erfelijke lysosomale stapelingsziekten. Er is sprake van een
afwijking in de lysosomale afbraak van het glucosaminoglycaan heparansulfaat.
Stapeling van heparansulfaat, een essentiele component van zenuwcelmembranen,
resulteert in progressieve mentale retardatie, het belangrijkste symptoom van
het Sanfilippo syndroom.
Bij alle patienten met de verschillende typen van het Sanfilippo syndroom is
sprake van ernstige progressieve mentale retardatie, gedragsproblemen en verder
milde lichamelijke klachten.

MPS III is een ernstige progressieve, zeldzame en dodelijke ziekte, waarvoor
tot op heden alleen symptomatische therapie mogelijk is. Medische gegevens zijn
daarom slechts beschikbaar in een klein aantal patienten en beperkt.
Dit tekort aan gegevens over het natuurlijk beloop van de ziekte beperkt
behandelaars die ouders van MPS III patienten willen begeleiden.
Tevens is kennis over het natuurlijk beloop onmisbaar wanneer een therapie voor
Sanfilippo (bijvoorbeeld intracerebrale enzymtherapie of gen therapie)
beschikbaar komt om het effect van deze therapie goed te kunnen beoordelen.

Het eerste doel van de studie is het vergroten van klinische kennis over het
Sanfilippo syndroom. Dit heeft verschillende redenen:
*Kennis over het natuurlijk beloop van de ziekte helpt de behandelaar om betere
zorg te verlenen aan de patienten die zijn gediagnosticeerd met deze
onbehandelbare ziekte en om ouders en andere familieleden beter te begeleiden.
*Omdat Sanfilippo een autosomaal recessieve aandoening is is het van groot
belang de diagnose zo vroeg mogelijk te stellen. Dit kan alleen worden bereikt
als behandelaars bekend zijn met het ziektebeeld en er kennis beschikbaar is.
*Momenteel is Sanfilippo nog een onbehandelbare aandoening. Er wordt echter
verwacht dat in de nabije toekomst therapien zullen worden ontwikkeld.
Pre-klinische studies naar enzymtherapie en gentherapie zijn al gestart. Deze
therapien kunnen alleen worden geevalueerd als voldoende juiste kennis over het
natuurlijk beloop beschikbaar is.

Het tweede doel van de studie is vergroten van de kennis van de biochemische
aspecten, met name GAG-excretie bij Sanfilippo patienten. Dit heeft
verschillende redenen:
*Momenteel is de screening voor alle typen van het Sanfilippo syndroom
gebaseerd op de verhoogde uitscheiding van GAG's in de urine. De excretie van
GAG's varieerd gedurende de dag en bij verschillende leeftijden. meer kennis is
echter nodig over de variatie van deze GAG excretie gedurende de dag bij
verschillende leeftijden, zodat het beste moment kan worden bepaald waarop
urine voor onderzoek moet worden verzameld wanneer een patient wordt verdacht
van het Sanfilippo syndroom.
*De meest gebruikte test om verhoogde GAG's in de urine aan te tonen is de
DMB-test. De excretie van GAG's is bij sommige Sanfilippo patienten slechts
mild verhoogd en het lijkt waarschijnlijk dat de sensitiviteit van de DMB-test
voor het opsporen van Sanfilippo patienten onvoldoende is. We zullen daarom de
sensitiviteit van de DMB-test onderzoeken en indien mogelijk deze techniek
verbeteren.

Bij overleden patienten:

-Bestuderen van medische gegevens
Veel van de overleden patienten zijn in 1979 beschreven door Prof. J.J.P. van
de Kamp en woonden in instellingen. Met toestemming van de artsen van deze
instellingen zullen wij daar medische gegevens van deze patienten inzien en
bestuderen.

Bij levende patienten:

Ouders/voogd wordt gevraagd 5 vragenlijsten in te vullen. Patienten worden
eenmalig gezien op de polikliniek en eenmalig bezocht door een psycholoog in de
thuissituatie.

Vragenlijsten:
-Een vragenlijst over de medische geschiedenis van het kind
-Child Behaviour Checklist, een vragenlijst die gedrag van het kind
inventariseerd
-TAAQOL: Dit is een vragenlijst over de invloed van een kind met Sanfilippo op
de kwaliteit van leven op het gezin en de omgeving.
-PEDI: Deze vragenlijst geeft een overzicht van de vaardigheden van het kind.
-Vragenlijst over neonatale screening: Met deze vragenlijst willen wij
inventariseren of ouders van Sanfilippo patiënten vinden of het wenselijk is om
meteen na de geboorte te weten een kindje het Sanfilippo syndroom heeft.

2. Lichamelijk onderzoek

3. Ontwikkelingsonderzoek
Er zal een IQ/DQ-test, specifiek voor de leeftijd en ernst van de mentale
retardatie, worden uitgevoerd door een psycholoog in de thuissituatie.

4. Foto's en film
Van alle patienten zullen foto's en een korte film worden gemaakt. Deze zullen
worden gebruikt om de dysmorfe kenmerken van de patienten te scoren.

Biochemische analyse en mutatieonderzoek:

5. Urine glucosaminoglycaan analyse
Verschillende (3) urine monsters worden verzameld en gebruikt voor GAG analyse.
De urine wordt verzameld in plaszakjes. 100 ml urine wordt ingevroren en
gebuikt voor analyse.

6. Mutatie onderzoek:
Indien mogelijk wordt 2-10 ml EDTA-bloed opgevangen voor DNA isolatie. Mutatie
analyse wordt gedaan in het Erasmus MC, Rotterdam.
Indien in het verleden reeds mutatieanalyse is gedaan wordt geen bloed
afgenomen. Wanneer bloed wordt afgenomen voor DNA isolatie wordt 5 ml extra
afgenomen voor glycosaminoglycaan analyse.

Er is geen sprake van risico's, behoudens hematoomvorming ter plaatse van de
venapunctie.

Het onderzoek is voor de patienten een relatief geringe belasting. Zij worden
slechts eenmalig poliklinisch gezien en bloed wordt alleen bloed afgenomen
indien in het verleden nog geen DNA-diagnostiek is gedaan. Daarnaast wordt
eenmalig in de thuissituatie een ontwikkelingsonderzoek gedaan en urine kan in
de thuissituatie worden verzameld en ingevroren.