Effecten van de norepinephrine reuptake inhibitor reboxetine op de balans tussen exploitatie en exploratie

In het dagelijks leven worden mensen vaak geconfronteerd met de keuze tussen
het uitbuiten van bekende situaties (exploitatie), en het zoeken naar nieuwe
mogelijkheden die mogelijk gunstiger zijn (exploratie). Een goede balans tussen
exploitatie en exploratie is noodzakelijk voor adaptief gedrag, vooral in
omgevingen die aan verandering onderhevig zijn. Recentelijk hebben cognitief
neurowetenschappers zich bezig gehouden met de vraag hoe de balans tussen
exploitatie en exploratie gereguleerd wordt in de hersenen van mensen. De
resultaten van cell recording studies in primaten en model simulaties
suggereren dat het locus coeruleus-norepinephrine (LC-NE; noradrenergische)
systeem een rol speelt in het reguleren van de exploitatie-exploratie balans.
De locus coeruleus (LC) is een kern in de hersenstam die projecties heeft naar
vrijwel alle hersengebieden. LC activatie leidt tot het vrijkomen van de
neuromodulator norepinephrine (NE) in de projectiegebieden van de LC. Er is
overtuigend bewijs dat NE zorgt voor een tijdelijke verhoging van de
responsiviteit van neuronen, waardoor de informatieverwerking in deze neuronen
gefaciliteerd wordt. Cell recording studies in primaten hebben twee componenten
van LC activiteit onderscheiden: de spontane (baseline) activiteit, die de
tonische activiteit genoemd wordt, en de kortstondige verhoging van activiteit
volgend op een motivationeel relevante stimulus, die de fasische activiteit
genoemd wordt. De tonische en fasische LC activiteit interacteren: een
gemiddelde tonische activiteit gaat samen met sterke fasische activaties,
terwijl een lage of hoge tonische activiteit samengaat met kleine/afwezige
fasische activaties. Cell recording studies in primaten hebben ontdekt dat
wanneer de LC gemiddelde tonische en sterke fasische LC activiteit vertoont,
apen goed presteren op taken waar selective aandacht voor nodig is. Deze LC
toestand wordt de *phasic mode* genoemd. Wanneer de LC echter een hoge tonische
activiteit en kleine/afwezige fasische activaties vertoont, presteren apen
slecht op selectieve aandachtstaken. Deze LC toestand wordt de *tonic mode*
genoemd. Deze bevindingen hebben geleid tot de hypothese dat de tonische en
fasische LC activiteit een complementaire rol hebben in de regulatie van de
balans tussen exploitatief en exploratief gedrag. In de *phasic mode* komt NE
specifiek vrij in response op relevante stimuli. Dit faciliteert de verwerking
van deze stimuli en bevordert dus exploitatie. In de *tonic mode* daarentegen,
komt er voortdurend NE vrij. Dit faciliteert de verwerking van alle stimuli,
ongeacht hun relevatie voor de huidige taak, en bevordert dus exploratie.
Er zijn nog geen empirische studies uitgevoerd die de hypothese over de rol van
het LC-NE systeem in de regulatie van de exploitatie-exploratie balans hebben
onderzocht in mensen. De voorgestelde studie zal dit doen door middel van een
farmacologische manipulatie van het noradrenergische systeem. De selective
norepinephrine reuptake inhibitor reboxetine zal gebruikt worden. Reboxetine
gaat de heropname van NE tegen, waardoor de hoeveelheid actieve NE vergroot
wordt. Dit heeft tot gevolg dat het LC-NE systeem in de *tonic mode* zal raken.
De hypothese is dat reboxetine een toename in exploratief gedrag zal
veroorzaken.
Behalve een effect op het noradrenergische systeem heeft reboxetine ook een
algemeen effect op de alertheid. Om hiervoor te controleren zal er een
controlegroep getest worden die citalopram krijgt toegediend. Citalopram wordt
gebruikt als positieve controle omdat dit middel een vergelijkbaar effect op
alertheid heeft als reboxetine, maar geen invloed heeft op het noradrenergische
systeem. Citalopram is een serotonine reuptake inhibitor, maar er is geen
bewijs dat serotonine een rol speelt in de regulatie van de
exploitatie-exploratie balans. Het verschil in exploitatief/exploratief gedrag
tussen de reboxetine groep en de citalopram groep zal daarom aan de manipulatie
van het noradrenergische systeem kunnen worden toegeschreven. Tenslotte zullen
we ook een groep proefpersonen testen die een passieve placebo innemen.

Het doel van de studie is het onderzoeken van de effecten van een verhoogd
norepinephrine niveau op de balans tussen exploitatie en exploratie.
Secundair doel is het farmacokinetisch en farmacodynamisch profiel van
reboxetine in kaart te brengen.

De studie is een dubbelblind placebo-gecontroleerd onderzoek. Er zullen 3
groepen proefpersonen getest worden, elk bestaande uit 16 proefpersonen. Eén
groep neemt eenmalig 4 mg reboxetine in, één groep neemt eenmalig 30 mg
citalopram in, en één groep neemt eenmalig een placebo middel in. Reboxetine,
citalopram en placebo zullen oraal worden toegediend, in identieke capsules.
Proefpersonen zullen deelnemen aan één test-sessie van 6 uur. Het protocol
begint met een medische keuring. Op de studiedag zullen de proefpersonen 2 mg
granisetron innemen, om eventuele misselijkheid als bijwerking van de
citalopram te voorkomen. Een uur na inname van de granisetron zal de
reboxetine/citalopram/placebo worden ingenomen (oraal, in capsule vorm). De
proefpersonen wachten dan 90 minuten voordat ze beginnen aan 3 cognitieve
computer taken die exploitatie/exploratie meten. De 3 taken duren samen
ongeveer één uur.
Na het volbrengen van de 3 cognitieve taken zullen de proefpersonen een simpele
reactie tijd taak uitvoeren, die ongeveer één minuut duurt. De gemiddelde
reactietijd op deze taak geeft een objectieve maat van de alertheid van de
proefpersonen.
Op verschillende momenten tijdens de test-sessie zullen de proefpersonen 16
visuele analoog schalen invullen. Deze schalen geven een indicatie van de
subjectieve alertheid, kalmte en tevredenheid van de proefpersonen.
Na het uitvoeren van de cognitieve taken blijven de proefpersonen onder
toezicht van de arts tot het einde van de 6 uur durende test-sessie. De
bloeddruk, pols, ECG zal in regelmatig gemeten worden, alsmede de pupilgrootte,
saccadische oogbewegingen, body sway, adaptive tracking, cortisol, ACTH,
prolactine, en reboxetine spiegel..

Eén groep neemt eenmalig 4 mg reboxetine in. Reboxetine is een selectieve norepinephrine reuptake inhibitor. Eén groep neemt eenmalig 30 mg citalopram in. Citalopram is een selectieve serotonine reuptake inhibitor. Eén groep neemt eenmalig een placebo middel (lactose) in.

Risico van reboxetine inname: reboxetine wordt regelmatig voorgeschreven als
middel om de stymptomen van depressie te verminderen. Het wordt goed verdragen
in dosages tot 10 mg per dag, en is vaker gebruikt in wetenschappelijk
onderzoek.

Risico van citalopram inname: citalopram wordt regelmatig voorgeschreven als
antidepressivum. Het wordt goed verdragen in dosages van 20/60 mg per dag, en
is vaker gebruikt in wetenschappelijk onderzoek. Eerdere studies hebben
gevonden dat eenmalige citalopram inname geen verstorende werking heeft op
psycho-motorische prestatie (Lader et al., 1986), geen invloed heeft op
hartslag en bloeddruk (Penttillä et al., 2001), en geen ernstige bijwerkingen
heeft, afgezien van een droge mond en een licht sedatief gevoel (Lader et al.,
1986).

Risico van de cognitieve taken: er zijn geen risico's verbonden aan de
cognitieve taken, behalve de mogelijkheid van frustratie over slechte
prestaties of vermoeidheid.