Desensibilisatie van sterk gesensibiliseerde dialysepatiënten die wachten op een niertransplantatie met Rituximab, IVIG-L en rescue-Plasmaferese
HET DRIP-ONDERZOEK

Een groot deel van de dialysepatiënten die op een transplantatie wachten ,
heeft anti-HLA-antilichamen. In Nederland is 14% van de
transplantatiekandidaten gesensibiliseerd met een panelreactiviteit die
varieert van 5 tot 85%. Sensibilisatie vindt plaats na een bloedtransfusie,
zwangerschap of in aansluiting op een eerdere transplantatie. Deze
alloantilichamen vormen een belangrijk obstakel voor transplantatie, en dat
heeft ernstige consequenties in sociaal-economisch opzicht. Bovendien hebben
deze alloantilichamen een schadelijke invloed op zowel de korte- als de
langetermijnoverleving van de graft.
Ontvangers met een sterke mate van sensibilisatie moeten langer wachten op een
transplantatie omdat het moeilijk is een donororgaan met een negatieve
kruisproef te vinden. Voor sommigen zijn de kansen om een dergelijk orgaan te
vinden vrijwel nihil. Een langere wachttijd voor een niertransplantatie gaat
gepaard met toegenomen morbiditeit en mortaliteit. Om een passend orgaan voor
gesensibiliseerde kandidaten te vinden, worden er internationaal twee
desensibilisatiebehandelingen toegepast. Dit zijn het plasmaferese (PP)/low
dose IVIG-protocol (Johns Hopkins en Mayo Clinic Protocol) en het high-dose
IVIG-protocol (Cedars-Sinai Protocol). Deelname aan het Acceptable Mismatch
(AM) Programma en het Cross Over Exchange Programma heeft ook ertoe geleid dat
voor een groot gedeelte van deze hoog gesensibiliseerde kandidaten (ongeveer
60%) een nier beschikbaar komt. Desondanks, op dit moment, staan op de
Nederlandse AM-wachtlijst 99 patiënten met een uitgebreide allo-immunisatie,
die al meer dan 2 jaar wachten op een passend kadavernier. Van deze patiënten
hebben er ongeveer 20 op dit moment een PRA-waarde van >=80%. De kans dat deze
patiënten in de komende 2 jaar een transplantatie ondergaan is miniem. Wij
presenteren hier het Nederlandse desensibilisatieprotocol dat geldt voor
kandidaten wachtend op een een kadavernier, die op dit moment een PRA van >=80 %
hebben en die langer dan 2 jaar op de lijst van het AM-programma van
Eurotransplant staan. Er worden alleen heart-beatingdonoren geaccepteerd.
Kandidaten voor een nier van een levende donor, die een sterke mate van
sensibilisatie hebben, kunnen deelnemen aan het Cross
Over-transplantatieprogramma. Dit programma biedt in de eerste instantie deze
kandidaten een betere kans om een donororgaan met een negatieve kruisproef te
vinden.
Desensibilisatiemethoden
Intraveneuze immunoglobulinen (IVIG):
In theorie kan toediening van IVIG alloantigenen opruimen en bovendien de
synthese ervan remmen. IVIG bevat polyklonale antilichamen, met name IgG, die
uit plasma van menselijke bloeddonoren zijn bereid. Deze preparaten bevatten
antilichamen tegen een heel scala van antigenen, waaronder
antilichaamidiotypen, CD-40, klasse I en II HLA-antigenen, interleukine 1α en β
en interferon-γ. De werkingsmechanismen wat betreft de immunomodulatie zijn
ingewikkeld en gevarieerd en hebben betrekking op de functie van zowel de T-
als de B-cellen.
Er zijn verschillende onderzoeken gepubliceerd waarin IVIG is gebruikt om sterk
geïmmuniseerde ontvangers te desensibiliseren. Deze onderzoeken waren allemaal
open en niet gerandomiseerd. Er waren grote verschillen wat betreft het
tijdstip van IVIG-infusie, de toegediende dosis en de daarnaast toegepaste
immunosuppressieve behandeling. Er worden op dit moment twee protocollen
gebruikt. Dat zijn het plasmaferese/low dose IVIG-protocol (Johns Hopkins en
Mayo Clinic Protocol) en het high-dose IVIG-protocol (Cedars-Sinai Protocol) .
Kort samengevat bestaat het Johns Hopkins en Mayo Clinic Protocol uit
dagelijkse plasmavolumewisseling met behulp van 5% albumine, gevolgd door
toediening van IVIG (100 mg/kg) om een negatieve kruisproeftest (CMX) te
krijgen. Het aantal plasmafereses voorafgaand aan een transplantatie kan bij
toepassing van dit protocol dus sterk wisselen. Bovendien vindt op de dagen na
de transplantatie enkele malen plasmaferese en IVIG-toediening plaats. Volgens
het Cedars-Sinai Protocol wordt er maandelijks geduurende vier maanden een hoge
dosis IVIG (2g/kg, maximale dosis 140 g per behandelingssessie) toegediend om
een negatieve kruisproeftest te verkrijgen. Om te kunnen deelnemen moet er bij
patiënten een zekere mate van remming tijdens de zogenaamde *in vitro IVIG
inhibitie CMX-test* optreden. Jordan et al gebruikten dit protocol en
onderzochten 77 sterk gesensibiliseerde patiënten die in het
IVIG-PRA-testsysteem een positieve CMX-test met hun potentiële donor hadden. De
desensibilisatie was bij 97% van de patiënten succesvol en 87% kon met succes
worden getransplanteerd.
Behandeling die is gericht op B-cellen (Rituximab):
Om de-novosynthese van alloantilichamen te voorkomen en de productie van nieuw
gevormde (lang levende) plasmacellen te vermijden kunnen (naïeve en memory-)
B-cellen die CD20-positief zijn worden behandeld met rituximab (RTX), het op
dit moment meest specifiek tegen B-cellen gerichte middel. Rituximab (Mabthera;
Roche) is een chimerisch IgG1-kappa monoklonaal antilichaam dat zorgt voor
vermindering van het aantal B-lymfocyten door middel van complementafhankelijke
cytotoxiciteit, antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit en directe
inductie van apoptose. RTX is op grote schaal gebruikt bij de behandeling van
B-celmaligniteiten bij mensen en van auto-immuunziekten. Afname van het aantal
B-cellen onder invloed van RTX wordt in de regel na 6 tot 9 maanden gevolgd
door herstel van het aantal B-cellen. Uit oriënterend onderzoek is gebleken dat
RTX de concentratie van pre-existerende en post-transplantatie antilichamen
verlaagt.
Vieira et al beschrijven bemoedigende uitkomsten van een fase-I klinisch
onderzoek naar RTX bij gepresensibiliseerde patiënten die wachten op een
niertransplantatie. Uit dit onderzoek blijkt dat RTX veilig kon worden
toegediend aan patiënten met eindstadium nierfalen die dialyseafhankelijk
waren. Er werd enig effect waargenomen op de remming van vermoedelijk
preëxistent aanwezige memory-B-cellen en langlevende plasmacellen. RTX is ook
met succes gebruikt bij de preconditionering van ABO-incompatibele ontvangers
van een niertransplantaat.

1. Het primaire eindpunt is het verkrijgen van een negatieve kruisproef met de
donor nier en transplanteerbaarheid.
2. Secundaire eindpunten zijn de overleving van patiënt en van de
niertransplantaat, de transplantaatfunctie op grond van de berekende
creatinineklaring, proteïnurie, het aantal en de ernst van acute (door
antilichamen gemedieerde) afstotingen, de bloeddruk (antihypertensieve
behandeling), het optreden van infecties en het ontstaan van maligniteiten.

prospectief klinisch-observationeel onderzoek

Toelichting op het behandelprotocol: -Rituximab (twee doses) De eerste dosis rituximab (MabThera, Roche) van 375 mg/m2 intraveneus zal vijf maanden voor de transplantatie worden toegediend. De tweede en laatste dosis zal worden toegediend voor de transplantatie en nadat een kuur met maximaal 4 maandelijkse doses IVIG (zie onder) succesvol is voltooid en er een passend nier is beschikbaar gekomen. Wij verwachten dat de patiënt onmiddellijk of binnen maximaal 6 weken de transplantatie kan ondergaan. Initiële infusie: startsnelheid 50 mg/uur; als er geen bijwerkingen optreden kan de snelheid elke 30 minuten worden verhoogd met 50 mg/uur, tot een maximum van 400 mg/uur. Volgende infusies: begin met 100 mg/uur; verhoog de snelheid, als er geen problemen zijn, elke 30 minuten met 100 mg/uur, tot een maximum van 400 mg/uur. Alle ontvangers krijgen 30 minuten voor de start van de infusie acetaminofen (1000 mg), di-adreson F (25 mg) en Tavegil (2 mg). - IVIG-L Vier maandelijkse doses van IVIG-L van 2 g/kg met een totale dosis van 140 gram per behandelingssessie, in een verdunde oplossing met een lage osmolariteit, worden intraveneus toegediend. In het geval van een langere wachttijd op een passend niertransplantaat kunnen deze maandelijkse toedieningen van IVIG-L worden herhaald. De toediening van IVIG-L zal beginnen met een snelheid van 30 ml/u gedurende de eerste 15 minuten. IVIG-L kan worden geïnfundeerd met een snelheid van maximaal 8 ml/min (7 ml/kg/u) zonder dat ernstige bijwerkingen optreden (Sanquin Clinical Study Report KB 97003B). Als er niet ernstige (minore)bijwerkingen ontstaan, moet de infusie worden gestaakt, waarna deze op 50% van de oorspronkelijke snelheid kan worden hervat zodra alle klinische verschijnselen zijn verdwenen. Om overhydratie van hemodialysepatiënten te voorkomen moet IVIG-L tijdens de dialyse gedurende een periode van 4 uur worden toegediend. De toediening kan daarna worden voortgezet (afhankelijk van de grootte van de dosis die moet worden geïnfundeerd); de infusie van IVIG-L kan ook worden gestart op een dag dat geen dialyse plaatsvindt (afhankelijk van de cardiovasculaire toestand van de patiënt en met klinische bewaking), waarna de dialyse de volgende dag kan worden uitgevoerd. Kort samengevat zal IVIG-L (2 g/kg, maximale dosis: 140 g) maandelijks worden toegediend gedurende 4 maanden, tijdens dialyse of op de dag ervoor, met de laatste kuur een maand voor de transplantatie. Als een patiënt, die de volledige desensibilisatiekuur heeft gehad, langer dan 4 weken moet wachten voordat een orgaan met een negatieve kruisproef is gevonden, wordt een extra dosis IVIG-L worden toegediend. -Plasmaferese (PF) Als na behandeling met de eerste dosis rituximab en de volledige kuur IVIG-L van vier maandelijkse doses er geen sprake is van een acceptabel lage PRA (lager dan of gelijk aan 5%) en een negatieve CMX tegen de primair onacceptabele antigenen, kan de patiënt niet in aanmerking komen voor een transplantatie. In zo>n geval zal het >rescue-plasmaferese>-protocol worden uitgevoerd, dat bestaat uit maximaal 7 kuren van dagelijkse ferese met een groot volume (40 ml/kg lichaamsgewicht). Daarbij wordt plasma vervangen door een zout-/albumineoplossing om de antilichamen te verwijderen. Het is bekend dat een deel van deze patiënten alsnog reageert op PF. Als dit het geval is wordt volgens het protocol een tweede dosis rituximab toegediend. Na elke derde ferese zal het plasma worden vervangen door >fresh frozen plasma> (FFP) om de kans op bloedingen zo veel mogelijk te beperken. -Transplantatie Zodra met deze behandeling een aanzienlijke afname van de hoeveelheid HLA-alloantilichamen heeft plaatsgevonden (PRA) en een negatieve kruisproef tegen een (geselecteerd) cellenpanel is verkregen, wordt naar verwachting de transplantatie zo spoedig mogelijk worden uitgevoerd. De niertransplantaat zal worden toegewezen volgens het reeds bekende acceptabele antigeenprofiel van de patiënt, met vermijding van DR-mismatches. Wijziging van AM-status houdt in dat er alleen rekening wordt gehouden met een acceptabel HLA-antigeenprofiel dat is bereikt met rituximab/IVIG-L/PF. Transplantatie vindt alleen plaats wanneer de actuele kruisproeftest met de geselecteerde donor negatief is. Alleen heart-beatingdonoren zullen worden geaccepteerd.

Onder risicos en belastingen van dit onderzoek vallen met name de potentiële
bijwerkingen van de gebruikte medicatie namelijk: intraveneus immunoglobulins
en Rituximab. Beide middelen zijn geregistreerde medicatie in Europa en zijn
tevens in Verenigde Staten ook gebruikt voor dezelfde doeleinden die ook beoogd
zijn tijdens deze studie, namelijk om hooggesensibiliseerde dialyse patiënten
die vrijwel geen kansen hebben op transplantatie, inderdaad te kunnen
transplanteren. Deze medicijnen lijken voldoende veilig en effectief tijdens
deze eerder genoemde studies. Echter er kunnen zich bijwerkingen voordoen die
divers van aard kunnen zijn, zoals allergische reacties en overvulling.
Uitgebreide beschrijving van de mogelijke bijwerkingen vindt u ook in het
protocol. De patiënten worden voor de intraveneuze toediening van medicatie
opgenomen om de behandeling geheel onder gecontroleerde omstandigheden te
kunnen verrichten.
Onder voordelen valt natuurlijk de mogelijkheid van niertransplantatie. De
kansen op transplantatie voor deze groep van dialyse patiënten , namelijk
patiënten die hooggesensibiliseerd zijn met een PRA>= 80% en langer dan twee
jaar op de AM programma van Eurotransplant staan, zijn vrijwel nihil. Elke vorm
van dialyse als nierfunctie vervangend behandeling gaat gepaard met toenemende
morbiditeit en mortaliteit, dit uiteraard in vergelijk met de aan de
transplantatie gerelateerde morbiditeit en mortaliteit. Bovendien is
transplantatie de meest kosten effectieve vorm van nierfunctie vervangende
behandelingen.