Systemische effecten in patienten met COPD; training of behandeling

De laatste jaren zijn er steeds meer aanwijzingen dat naast de pulmonale
effecten van COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease) ook de systemische
effecten een grote rol spelen in de pathofysiologie van COPD. Cachexie en
spierafbraak zijn de meest bestudeerde systemische effecten. Verschillende
factoren dragen hier aan bij, waaronder inactiviteit, chronische hypoxie,
systemische inflammatie en oxidatieve stress. Met name systemische inflammatie
en oxidatieve stress spelen een belangrijke rol. In stabiele COPD patiënten in
rust is bijvoorbeeld de hoeveelheid geactiveerde neutrofielen in de circulatie
toegenomen. Verder zijn de concentraties circulerende cytokinen en acute fase
eiwitten in COPD patiënten verhoogd. Hierbij horen o.a. tumor necrose factor
(TNFα) en de receptoren (TNFR-55 en TNFR-75), interleukine-6 (IL-6), IL-8, Fas
en Fas ligand, C-reactief eiwit (CRP) en lipopolysaccharide bindend eiwit. Deze
systemische inflammatie resulteert in een verhoogde productie van zuurstof
radicalen (ROS). De toegenomen ROS productie kan leiden tot een dysbalans in
oxidant en antioxidant productie, wat kan leiden tot lokaal en systemische
oxidatieve stress. Als reactie op fysieke activiteit nemen de basale
systemische inflammatie en systemische oxidatieve stress verder toe, met name
in COPD patiënten met een lage vetvrije massa. Zowel zware als matige
inspanning induceert een abnormale toename in systemische inflammatie en
oxidatieve stress, gevolgd door vrije radicaal geïnduceerde weefsel schade met
name in COPD patiënten met een lage vetvrije massa. Het mechanisme tussen
oxidatieve stress, systemische inflammatie en het verlies van spierweefsel is
onbekend. Omdat vetvrije massa een onafhankelijke voorspeller van mortaliteit
is, is het belangrijk om dit verband in kaart te brengen om zo te komen tot
mogelijkheden voor farmacologische interventies. Wij hypothetiseren dat
spierschade en verlies aan spiermassa in COPD patiënten is gerelateerd aan
systemisch inflammatie en oxidatieve stress. Deze systemische effecten kunnen
worden verminderd door reductie van de systemische inflammatie en oxidatieve
stress door anti-inflammatoire en anti-oxidatieve therapie.

Het doel van dit onderzoek is de relatie tussen systemische inflammatie,
oxidatieve stress en de mogelijke relatie tot spierafbraak te onderzoeken met
behulp van farmacologische interventies.

Eerst zal er een pilot experiment worden uitgevoerd. 2 COPD patiënten met een
lage vetvrije massa zullen 9 achtereenvolgende keren de kliniek bezoeken. 1
patient krijgt n-acetylcysteine 600 mg en placebo 3 maal daags. De andere
patient krijgt rosuvastatine en placebo 1 maalm daags. Deze studie bestaat uit
3 behandelparen. Elk behandelpaar bestaat uit 7 dagen behandeling met actieve
medicatie en vervolgens 7 dagen met placebo. Na elk behandelpaar is er een
uitwas periode van van 1 week. Tijdens elk bezoek zullen er een aantal buisjes
bloed worden afgenomen, die zullen worden geanalyseerd op markers voor
spierschade en spier afbraak.

Hoofd experiment
Deze studie is een dubbel-blinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde
cross-over trial. Alvorens met het interventieprotocol te starten, wordt een
complete longfunctietest en een maximaal test uitgevoerd om de toestand van de
patient in kaart te brengen. Op dag 1 van het interventieprotocol krijgen de
deelnemers een compleet longfunctie onderzoek, waarna men een submaximale
inspanningstest op een fietsergometer uitvoert. Na deze fietstest wordt de
proefpersoon geïnstrueerd om gedurende 7 dagen driemaal daags 1 tablet (600 mg)
fluimucil of placebo in te nemen. Na 7 dagen komt men weer naar het ziekenhuis.
Wederom wordt een volledig longfunctieonderzoek en een submaximale
inspanningstest uitgevoerd. De volgende 7 dagen dienen als wash-out periode,
waarna men wederom een bezoek brengt aan het ziekenhuis. Het volledige
longfunctie onderzoek en de submaximale fietstest worden herhaald, waarna de
proefpersoon wordt geïnstrueerd om gedurende 7 dagen driemaal daags 1 tablet
(600 mg) placebo of fluimucil in te nemen. Na 7 dagen keert men voor de laatste
keer terug naar het ziekenhuis, waar een volledig longfunctieonderzoek en een
submaximale fietstest worden herhaald.
Voor tijdens en na het fietsergometrisch onderzoek worden arteriële
bloedmonsters genomen. Deze monsters zullen worden geanalyseerd op markers voor
oxidatieve stress; Thiobarbituric acid reactive substance (TBARs),
Malondialdehyde (MDA), geoxideerd versus gereduceerd glutathion en antioxidant
capaciteit (ferric reducing ability of plasma (FRAP). Verder zal de
zuurstofradicaal productie door neutrofielen worden bepaald, evenals de
leukocyt concentratie, high sensitivity C-reactive protein (HS-CRP),
interleukine (IL)-6, IL-8, IL-1ra en tumor necrose factor (TNFα). Als laatste
zal het bloed worden geanalyseerd op markers voor spierschade (troponine I) en
spierafbraak (activiteit van het ubiquitine-proteasoom systeem).

Hetzelfde protocol zal worden toegepast bij rosuvastatine. Proefpersonen worden
hierbij geïnstrueerd om gedurende 7 dagen 1 maal daags 1 tablet (20 mg) in te
nemen.

In deze studie kijken we naar de invloed van n-acetylcysteine (Fluimucil) en rosuvastatine (Crestor) op de parameters voor systemische inflammatie, oxidatieve stress en spierafbraak in het bloed van COPD-patiënten met een lage vetvrije massa (vetvrije massa <16 kg×m-2 bij > en <15 kg×m-2 bij >) voor en na fietsergometrische inspanning. Crestor heeft een antiinflammatoire werking, doordat het via endothelial nitric oxide synthase (eNOS) en NO de expressie van adhesiemolekulen op het endotheel kan verminderen en daarmee de aanhechting van leukocyten aan het endotheel kan voorkomen. In vitro induceert crestor het enzym haemoxygenase, wat een belangrijke rol speelt bij de afbraak van haem in biliverdine. Biliverdine en het metabole product bilirubine hebben een sterke antioxidante werking. Fluimucil heeft stimulerend effect op de productie van de antioxidant glutathion, welke een belangrijke rol speelt in het voorkomen van schade door zuurstofradicalen. Dosering voor Fluimucil en de placebo bedraagt driemaal daags 1 tablet (600 mg) gedurende 7 dagen. Voor Crestor en placebo is dit éénmaal daags 1 tablet (20 mg) gedurende 7 dagen.

Groot deel van het onderzoek bestaat uit metingen die onderdeel zijn van de
reguliere controle, behandeling en revalidatieprogramma van COPD patiënten en
worden over het algemeen goed verdragen. Vitale functies worden tijdens
inspanning voortdurend vervolgd en bij afwijkingen wordt de test direct
gestaakt.
Bloedafname geschiedt via een arteriële canule in de arteria brachialis. Het
inbrengen van deze canule geschied onder lokale anesthesie en kan enig
kortdurend ongemak met zich meebrengen. In uitzonderingsgevallen kan dit leiden
tot een hematoom, flebitis, trombose, sepsis en zenuwprikkeling op de
insteekplaats. Dergelijke complicaties hebben zich de afgelopen tien jaar op
onze afdeling niet voorgedaan. (Deze gezondheidsrisico*s zijn in lekentaal
opgenomen in de patiënteninformatie).
De belasting voor de patiënt bestaat uit 1x een maximale en 4x een submaximale
inspanningstest, waartussen de patiënt 1x wordt behandeld met 1 van de
bovengenoemde geneesmiddelen en 1x met placebo.