Een vroege diagnose van astma bij jonge kinderen door niet-invasieve metingen van biomarkers van oxidatieve stress/luchtwegontsteking, en longfunctie

Astma is een chronische ziekte die gekarakteriseerd wordt door een permanente
luchtwegontsteking. De prevalentie van astma bij kinderen in westers
geïndustrialiseerde landen varieert tussen de 5-30% en is de laatste decennia
aanzienlijk toegenomen. Er zijn grote problemen met de diagnostiek van astma
bij jonge kinderen. Ongeveer 70% van de kinderen met terugkerende
luchtwegsymptomen op jonge leeftijd blijkt op latere leeftijd klachtenvrij te
zijn en geen astma te hebben. De resterende 30% heeft wel astma. Het is op dit
moment met de gebruikelijke diagnostiek niet goed mogelijk een onderscheid te
maken tussen de kinderen met voorbijgaande klachten (ook wel *transient
wheezers* genoemd) en de kinderen met werkelijk astma (*true asthmatics*). Een
dergelijk onderscheid is wel van belang voor de behandeling van jonge kinderen.
Een effectieve therapie voor astma is in de vorm van inhalatiecorticosteroïden
beschikbaar. Deze therapie heeft niet alleen een gunstig effect op klachten,
kwaliteit van leven, en longfunctie maar remt mogelijk ook het ontstaan van
permanente schade aan de luchtwegen (ook wel bekend als *airway remodelling*).
Daarnaast is bekend dat inhalatiecorticosteroïden niet effectief zijn bij
*transient wheezers* en onnodige kosten met zich meebrengen. Een tijdige
diagnose kan daarom onderbehandeling van jonge kinderen met astma en
overbehandeling van *transient wheezers* voorkomen. Dit is van groot belang
voor deze grote groep kinderen (en ouders) in de algemene bevolking. De laatste
jaren zijn nieuwe longfunctietechnieken die bij jonge kinderen toepasbaar zijn
ter beschikking gekomen (b.v de weerstandsmeting middels de Microrint).
Daarnaast zijn er aanwijzingen dat aan de hand van ontstekingsstoffen in
uitgeademde lucht en bloed een betrouwbare astmadiagnose mogelijk is.

Dit onderzoek test de hypothese dat een vroege en betrouwbare astmadiagnose bij
jonge kinderen mogelijk is door gebruik te maken van metingen van
ontstekingsstoffen in uitgeademde lucht, bloed en vroege longfunctiemetingen.
Daardoor kan onderdiagnostiek en onderbehandeling van jonge kinderen met astma
en overbehandeling van kinderen met transient wheezing voorkomen worden. Dit
zal een gunstig effect op de prognose van astma bij jonge kinderen.

De specifieke vraagstellingen zijn:
1. Welke niet-invasieve ontstekingsstoffen in uitademingslucht(condensaat) of
longfunctie (baseline luchtweerstand, verandering in luchtwegweerstand na een
luchtwegverwijderaar) kunnen betrouwbaar een astmadiagnose op jonge leeftijd
(2-3 jaar) aangeven? Wat zijn de beste voorspellers van een vroege
astmadiagnose?
2. Welke biomarkers in bloed of infectieparameter in een faesesmonster /
mondwat kunnen betrouwbaar een astmadiagnose op jonge leeftijd (2-3 jaar)
aangeven? Wat zijn de beste voorspellers van een vroege astmadiagnose?
2. Wat zijn de verschillen in niet-invasieve inflammatoire biomarkers en
longfunctie tussen gezonde kinderen, kinderen met astma, en patienten met
transient wheezing?

Vanuit een groep van 1500 drie jaar oude kinderen uit de huisartspraktijk en
een geboortecohortstudie wordt een prospectieve, gematchte, case control studie
gestart van 200 kinderen met terugkerende luchtwegklachten (= cases) en 50
controlekinderen met geen of maar weinig luchtwegklachten (= controls). Op de
leeftijd van 6 jaar wordt de definitieve diagnose wel/geen astma gesteld
(=primaire uitkomstparameter). Bij 2-3 jaar vinden herhaalde metingen van de
volgende voorspellers plaats:1) stikstofmonoxide (NO) in uitademingslucht;2)
een profiel van ontstekingsstoffen in uitademingslucht door middel van een
gaschromatografie time-of-flight massaspectrometer (GC-TOF-MS); 3) longfunctie
voor en na een luchtwegverwijder door middel van de interruptertechniek
(Rint);4) de verbetering van longfunctie (=luchtwegweerstand via de Rint) en
van ontstekingstoffen in uitademingslucht tijdens een 2-maanden durende
proefbehandeling met inhalatiecorticosteroïden. Alleen aan het begin van het
onderzoek (2-3 jaar) en aan het eind van het onderzoek (6 jaar) zal een
faesesmonster, mondwat en 8 ml veneus bloed worden afgenomen voor de bepaling
van 1) volledig bloedbeeld, differentiatie en percentage eosinofielen, 2)
Totaal en specifiek IgE, 3) aanwezigheid en functie van regulatoire T cellen,
4) Bepaling van cytokine profielen, 5) bepaling van markers van oxidatieve
stress, 6) bepaling van genexpressie van markers van oxidatieve stress en
inflammatie 7) polymorfisme van relevenate genen 8) infectieserologie.
Uitgaande van de definitieve diagnose op 6 jaar wordt gekeken welke van
bovengenoemde voorspeller(s) bij 2-3 jaar astma al betrouwbaar kan aantonen of
uitsluiten.

De interventie bestaat uit een 2 maanden durende behandeling met een inhalatiecorticosteroid (beclometason extra fijn (Qvar ® ) 2 keer 100 microgram per dag via de aerochamber®), en een 2 maanden durende controle periode met een placebo. De placebo medicatie zal als inhalatiemedicatie worden samengesteld en geproduceerd door dezelfde producent als beclometason extra fijn (Qvar ® ). Dit betreft de firma IVAX/TEVA Pharmaceutical industries inc. (Kamer van Koophandel nr. 300993690000, Haarlem). De randomisatie en uitgifte van de medicatie zal vanuit de apotheek van het azM geschieden. De helft van de kinderen in de experimentele groep start met inhalatiecorticosteroïden, de andere helft met placebo, waarbij de volgorde is gerandomiseerd. Alle andere anti-inflammatoire medicatie zal tenminste 4 weken voor de start van de trial worden gestopt. Dit zal gebeuren in overleg met de huisarts.

Dit onderzoek duurt drie tot vier jaar (afhankelijk van de leeftijd van het
kind bij inclusie). In het eerste jaar wordt onderzocht wat het effect is van
een 2 maanden durende behandeling met een inhalatiecorticosteroid op de
longfunctie en ontstekingsstoffen in de uitgeademde lucht. In dit jaar zijn er
3 meetmomenten; aan het begin van de studie, na 2 maanden en na 4 maanden. In
het tweede en derde jaar van de studie is 1 maal een afspraak voor het
onderzoek gepland. Als de kinderen 6 jaar zijn geworden, wordt definitief
vastgesteld of er sprake is van astma of dat de luchtwegklachten van
voorbijgaande aard zijn.

Elk bezoek bestaat uit 5 onderdelen en zal in totaal ongeveer 1,5 uur duren.
1. Er zal een vragenlijst worden ingevuld waarin o.a medicatie en klachten
worden genoteerd.
2. Het kind zal worden gevraagd om drie seconden uit te ademen door een
apparaat waarmee stikstofmonoxide (een ontstekingsstof) in de uitademingslucht
(in een ballon) gemeten wordt.
3. Om luchtweg condensaat te verzamelen, wordt aan het kind gevraagd rustig
door een mondstuk te ademen met een neusklem in een gekoelde buis, gedurende 10
minuten. Tijdens deze test kan het kind naar tekenfilms kijken of een
kleurplaat kleuren.
4. uitgeademde lucht wordt opgevangen in een 3-liter zak.
5. Een eenvoudig longfunctieonderzoek zal worden uitgevoerd.

Alle vijf de onderdelen zijn niet-invasief en belastend voor de kinderen.

Aleen aan het begin van het onderzoek (2-3 jaar) en aan het eind van het
onderzoek (6 jaar) zal 8 ml veneus bloed en een mondwat worden afgenomen.
Daarnaast zal een faecesmonster worden verzameld.