Gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek met LEE011 en letrozole voor de behandeling postmenopauzale vrouwen met hormoongevoelige HER2 negatieve gevorderde borstkanker die niet eerder zijn behandeld voor gevorderde ziekte (CLEE011A2301)

In deze studie willen wij de antiproliferatieve werking onderzoeken van de
toevoeging van LEE011 600 mg aan letrozole 2,5 mg per dag bij postmenopauzale
vrouwen met gevorderde hormoongevoelige HER2-negatieve borstkanker.
Hormoongevoeligheid is een essentiële eigenschap van de meeste vormen van
borstkanker en de tumorgroei kan geremd worden door onthouding van circulerende
oestrogenen of door het tegengaan van de oestrogeeneffecten op hun receptoren.
Voor postmenopauzale vrouwen met borstkanker zijn aromataseremmers een
belangrijke behandelmogelijkheid. Letrozole is een aromataseremmer.
Bij borstkanker gebeuren genetische veranderingen met hoge frequentie. Ze zijn
nauw gerelateerd aan een slechte prognose. Een dergelijke amplificatie is met
Cyclin D1, dat een cruciale rol speelt bij de regeling van de celcyclus. Het
bevordert de progressieve door de G1-S fase na de complexvorming met CDK4/6 en
fosforylering van het retinoblastoomeiwit. LEE011 is een zeer goed oplosbare,
potente en selectieve remmer CDK4/6 kinasen. LEE011 remt de CDK4/6 specifieke
fosforylering van het retinoblastoomeiwit en stopt aldus de voortgang van de
celcyclus in de G1 fase.

Primaire doel: Progressievrije overleving met behandeling met letrozole plus
LEE011 in vergelijking met letrozole plus placebo.
Secundaire doelen: Totale overleving, totaal responspercentage, totale klinisch
voordeel, tijd tot verslechtering van ECOG performance status, veiligheid en
verdraagbaarheid, kwaliteit van leven.

Gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase III onderzoek. Ca. 650
patiënten.
Randomisatie (1:1) naar behandeling in kuren van 4 weken met
• letrozole 2.5 mg dd continu plus LEE011 600 mg dd gedurende de eerste 3 weken
van een kuur
• letrozole 2.5 mg dd. continu plus placebo gedurende de eerste 3 weken van een
kuur
Behandeling tot ziekteprogressie of onacceptabele bijwerkingen.
Follow-up voor overleving.

Behandeling met letrozole met of zonder LEE011.

Risico: bijwerkingen van de onderzoeksmedicatie.
Belasting:
Bezoeken kuur 1 dag 1 en 15, verdere kuren alleen dag 1. Duur ca. 2-4 uur.
Elk bezoek nuchter bloedafname(s) 15-30 ml/keer en urine verzamelen
optioneel bloedafname tbv PK tijdens kuur 1 dag 15, pre-dose en 2 uur post-dose
en optioneel bloedafname tbv biomarkeronderzoek tijdens screening en dag 15
ECG tijdens kuur 1 dag 15, kuur 2 dag 1, kuur 3 dag 1, kuur 6 dag 1, kuur 9 dag
1 en einde studie pre-dose en 2 uur post-dose. Pre dose op kuur 4 dag 1, kuur 5
dag 1, kuur 7 dag 1 en kuur 8 dag 1
MUGA-scan of echocardiogram tijdens screening
Tumormetingen (CT- of MRI scans eerste 18 maanden om de 8 weken, hierna conform
standaardbehandeling (elke 12 weken).
Kwaliteitvragenlijsten (3x) (elk 8-12 weken)
Dagelijks dagboek bijhouden
Optionele tumorbiopsie bij screening en ziekteprogressie.
Als een proefpersoon stopt met de studiemedicatie zonder dat er
ziekteprogressie is: follow-up tot progressie met tumormetingen elke 8-12 weken.

Zie ook vraag E4