AIPAC (Actieve Immunotherapie Paclitaxel): Een multicenter,fase IIb, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie in patiënten met hormoonreceptor-positieve gemetastaseerde borstcarcinoom die IMP321 (LAG-3Ig fusie-eiwit) of placebo ontvangen als toevoeging op de standaard chemotherapiebehandeling met paclitaxel.

Het lymfocytactivatiegen 3 (LAG-3) is een transmembraaneiwit dat wordt
aangetroffen op geactiveerde T-cellen en naturalkillercellen (NK-cellen). Het
is een belangrijke mediator van immuunreacties. IMP321 is een oplosbaar
recombinant humaan LAG-3lg fusie-eiwit dat in ontwikkeling is als een
immunotherapeutisch middel tegen kanker. Net als endogeen LAG-3 bindt IMP321
aan klasse II histocompatibility complex (MHC) antigeenpresenterende cellen
(APC's) zoals dendritische cellen (DC's), en veroorzaakt het een respons van de
T-helpercellen 1 (Th1) en T-celproliferatie.

Tot op heden zijn negen klinische onderzoeken uitgevoerd met IMP321, te weten
drie waarin IMP321 werd beoordeeld als monotherapie of als deel van
chemo/immunotherapie (van elk één bij gemetastaseerd niercelcarcinoom [MRCC],
gemetastaseerde borstkanker [MBC] en alvleesklierkanker) en zes waarin IMP321
werd beoordeeld als vaccin-adjuvant (twee bij gezonde vrijwilligers, drie bij
melanoom en één bij prostaatkanker).

Het voorgestelde klinische fase IIb onderzoek heeft tot doel de veiligheid en
werkzaamheid te bestuderen van de actieve immunotherapie IMP321 in combinatie
(adjuvante therapie) met paclitaxel-chemotherapie bij patiënten met
hormoonreceptorpositief gemetastaseerde borstkanker.

Primaire doelstelling
• Safety run-in stage: Het vaststellen van de geadviseerde fase 2 dosis voor de
randomisatie stage.
• Randomisatie stage: Het vaststellen van de werkzaamheid van IMP321
gecombineerd met wekelijks paclitaxel t.o.v. placebo gecombineerd met wekelijks
paclitaxel in hormoonreceptorpositieve gemetastaseerde borstkanker patiënten.

Secundaire doelstellingen
• Het vaststellen van de veiligheid en verdraagbaarheid bij patiënten met
hormoonreceptorpositieve gemetastaseerde borstkanker die worden behandeld met
IMP321 of placebo als adjuvante therapie bij een standaard chemotherapie met
paclitaxel
• Het karakteriseren van de farmacokinetische (PK) eigenschappen van IMP321 in
deze setting (alleen veiligheids run-in stadium)
• Het karakteriseren van de anti-tumor activiteiten van IMP321 in combinatie
met wekelijkse paclitaxel in termen van klinische respons en klinische
resultaten ter vergelijking met placebo.
• Het beoordelen van de kwaliteit van leven (quality of life, QOL) als gevolg
van behandeling met IMP321 vergeleken met placebo

Exploratieve doelstellingen
• Karakteriseren van de immune response van patienten en identificatie
biomarkers.

Multicenter, placebogecontroleerd, dubbelblind, 1:1 gerandomiseerd fase IIb
onderzoek bij vrouwelijke patiënten met hormoonreceptorpositieve
gemetastaseerde borstkanker.

Het onderzoek bestaat uit twee stadia.
- In het open-label veiligheids run-in stadium wordt de aanbevolen dosis van
IMP321 in combinatie met paclitaxel bevestigd.
- In het placebogecontroleerde, dubbelblinde gerandomiseerde stadium wordt
paclitaxel + IMP321 vergeleken met paclitaxel + placebo.

In beide onderzoeksstadia bestaat de behandeling uit een fase van
chemo/immunotherapie gevolgd door een onderhoudsfase. De fase van
chemo/immunotherapie bestaat uit 6 cycli van 4 weken. Gedurende elke cyclus
krijgt de patiënt wekelijks paclitaxel (80 mg/m2) op dag 1, 8 en 15, en
adjuvante therapie met het onderzoeksmiddel, ofwel IMP321 ofwel placebo, op dag
2 en 16 van elke 4-weekse cyclus. Na afronding van de 6 cycli durende fase met
chemo/immunotherapie, zullen de patiënten die goed gereageerd hebben of die
stabiel zijn gebleven elke 4 weken het onderzoeksmiddel (IMP321 of placebo)
krijgen in de onderhoudsfase gedurende een periode van nog eens 48 weken.
Een patiënt blijft onder behandeling tot progressie van de ziekte,
onaanvaardbare toxiciteit, voltooiing van de onderhoudsfase of stopzetting om
een andere reden.

IMP321 of placebo als adjuvante therapie bij standaard chemotherapie met paclitaxel De herhaaldelijke subcutane doses onderzoeksmiddel (IMP321 of placebo) worden toegediend op dag 2 (D2) en dag 16 (D16) van elke 4 weken durende cyclus gedurende 6 cycli van wekelijkse paclitaxel-chemotherapie (chemo/immunotherapie-fase). In totaal worden 12 subcutane injecties van het onderzoeksmiddel gegeven tijdens de chemo-immunotherapiefase Na de chemo-immunotherapie fase krijgen reagerende of stabiele patienten het onderzoeksmiddel elke 4 weken gedurende een onderhoudsperiode van 48 weken. De patient blijft de behandeling ontvangen tot progressie van de ziekte of onacceptable toxiciteit optreed. Tijdens deze onderhoudsperiode zal de patient een maximum van 12 subcutane injecties van het onderzoeksmiddel ontvangen.

De verwachte risico's zijn niet significant op basis van IMP321 preklinische en
klinische ervaringen. Patienten worden goed in de gaten gehouden om te zien of
er eventuele bijwerkingen plaatsvinden en de behandeling zal alleen worden
voortgezet als dit veilig wordt geacht.
Het ontwikkelingsprogramma met IMP321 heeft tot nu toe laten zien dat het
gebruik over het algemeen veilig is en dat het middel goed getolereerd wordt en
dat evaluatie van het middel in een grotere patientenpopulatie gerechtvaardigd
is. Eerdere studies hebben laten zien dat IMP321 een cellulaire immuunrespons
kan opwekken en dat het een sterk potentieel heeft voor antitumor activiteit.
De verwachte voordelen wegen zeker op tegen de verwachte risico's voor de
patiënt.