EEN FASE 3, GERANDOMISEERD, OPENLABEL ONDERZOEK VAN LORLATINIB (PF 06463922) ALS MONOTHERAPIE VERSUS CRIZOTINIB ALS MONOTHERAPIE IN DE EERSTELIJNSBEHANDELING BIJ PATIËNTEN MET GEVORDERDE ALK-POSITIEVE NIET-KLEINCELLIGE LONGKANKER

Zie sectie 4.1 in het protocol:
1. Diagnose:
a. Onderzoekspopulatie: Patiënten met een histologisch of cytologisch
bevestigde diagnose van lokaal gevorderde [(stadium IIIB die niet in aanmerking
komt voor multimodaliteitsbehandeling) of gemetastaseerde (stadium IV) volgens
het American Joint Committee on Cancer (AJCC) v 7.0] ALK-positieve NSCLC
waarbij de ALK-status is bepaald met de door de FDA goedgekeurd (voor gebruik
in de VS), CE-gemarkeerde (Conformité Européene) (voor de EU en andere landen
die de CE-markering accepteren) en PMDA (Pharmaceuticals en Medical Devices
Agency)- goedgekeurd (voor gebruik in Japan) Ventana ALK (D5F3) Companion
Diagnostic (CDx) IHC-test, uitgevoerd op de Ventana ULTRA of XT-platforms (zie
hoofdstuk 6.1.1.1 voor activiteiten voor de screening die verband houden met
ALK-bepaling);
b. Tumorvereisten: Minstens 1 extracraniale meetbare doellaesie volgens RECIST
v.1.1 die niet eerder bestraald werd. Metastasen in het CZS zijn toegelaten
indien:
i. Asymptomatisch: de patiënt heeft momenteel geen behandeling met
corticosteroïden nodig, of de patiënt is aan een stabiele of afnemende dosis
van <= 10 mg q.d. prednison equivalent; of
ii. Eerder gediagnosticeerd en de behandeling werd voorafgaand aan randomisatie
voltooid met volledig herstel van de acute effecten van bestralingstherapie of
chirurgie, en als de behandeling met corticosteroïden voor ten minste reeds 4
weken stopgezet is met neurologische stabiliteit; of
iii. Leptomeningeale ziekte (LMZ) of carcinomateuze meningitis (CM) indien
gevisualiseerd op een MRI-scan (magnetische kernresonantie), of indien
positieve cytologie van het basislijn-CSF beschikbaar is.
c. Weefselvereisten: Alle deelnemers moeten een gearchiveerd in formaline
gefixeerd en in paraffine ingebed (FFPE) weefselmonster ter beschikking hebben
dat voorafgaand aan randomisatie werd afgenomen. Indien gearchiveerd weefsel
niet beschikbaar is, moet verplicht een de novo biopsie worden uitgevoerd.
2. Geen eerdere systemische NSCLC-behandeling, waaronder moleculair gerichte
middelen, angiogeneseremmers, immunotherapie of chemotherapie.
Adjuvante/neoadjuvante NSCLC-behandeling is enkel toegelaten indien deze meer
dan 12 maanden voorafgaand aan randomisatie voltooid werd.
3. Eastern Cooperative Oncology Group performancestatus (ECOG PS) 0 , 1 of 2.
4. Leeftijd >= 18 jaar (of leeftijd >= 20 jaar indien vereist door plaatselijke
regelgeving).
5. Voldoende beenmergfunctie, waaronder:
a. absoluut aantal neutrofielen (Absolute Neutrophil Count, ANC) >= 1500/mm3 of
>= 1,5 x 109/l;
b. bloedplaatjes >=100.000/mm3 of >=100 x 109/l;
c. hemoglobine >= 9 g/dl.
6. Voldoende pancreasfunctie, waaronder:
d. totaal amylase in serum <= 1,5 x bovenlimiet van de normaalwaarde (Upper
Limit of Normal, ULN)*;
e. serumlipase <= 1,5 x ULN.
*Indien de totale hoeveelheid amylase > 1,5 x ULN bedraagt, maar de
pancreatische amylase binnen de ULN valt, kan de patiënt geregistreerd worden.
7. Voldoende nierfunctie, waaronder:
f. serumcreatinine <= 1,5 x ULN of geschatte creatinineklaring >= 60 ml/min zoals
berekend met behulp van de methode die gebruikelijk is voor de instelling.
8. Voldoende leverfunctie, waaronder:
g. totaal bilirubine in serum <= 1,5 x ULN;
h. aspartaataminotransferase (AST) en alanine-aminotransferase (ALT) <= 2,5 x
ULN (<= 5,0 x ULN in geval van levermetastasen);
9. acute effecten van een eerdere behandeling teruggekeerd naar de
uitgangswaarde of CTCAE graad <=1, behalve voor bijwerkingen die volgens de
onderzoeker geen veiligheidsrisico inhouden voor de deelnemer.
10. Zwangerschapstest op serum (voor vrouwen die zwanger kunnen worden)
negatief bij de screening. Niet-vruchtbare deelnemers moeten voldoen aan ten
minste één van de volgende criteria:
• hebben postmenopauzale status bereikt, als volgt gedefinieerd: ophouden van
gewone menstruatie voor minstens 12 opeenvolgende maanden zonder alternatieve
pathologische of fysiologische oorzaak; de status kan bevestigd worden met een
serumniveau van het follikelstimulerend hormoon (FSH) dat de postmenopauzale
staat bevestigt;
• een gedocumenteerde hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie hebben
ondergaan;
• een medische bevestiging van ovarieel falen hebben.
Alle andere vrouwelijke deelnemers (inclusief vrouwelijke deelnemers met
tubaligaties) worden als vruchtbaar beschouwd.
11. Bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedateerd informatie- en
toestemmingsformulier, waarin is aangegeven dat de patiënt (of een wettelijk
aanvaarde vertegenwoordiger) geïnformeerd is over alle relevante aspecten van
het onderzoek.
12. Bereid en in staat zich te houden aan de geplande bezoeken,
behandelingsplannen, laboratoriumtests en andere procedures.

Zie protocol sectie 4.2:
Patiënten met één van de volgende kenmerken/aandoeningen, zullen niet in het
onderzoek worden opgenomen:
1. Ruggenmergcompressie, tenzij de deelnemer goede pijncontrole verkregen heeft
via behandeling en er stabilisatie of herstel is van neurologische functie in
de 4 weken voorafgaand aan randomisatie.
2. Ingrijpende operatie binnen de 4 weken voorafgaand aan randomisatie. Lichte
chirurgische procedures (bijv. inbrengen van een poort) zijn niet uitgesloten,
maar er moet voldoende tijd verstreken zijn voor voldoende wondgenezing.
3. Bestralingsbehandeling binnen de 2 weken voorafgaand aan randomisatie,
waaronder stereotactische of gedeeltelijke hersenbestraling. Patiënten die
bestraling van de volledige hersenen voltooien binnen 4 weken voorafgaand aan
randomisatie of die palliatieve bestralingsbehandeling krijgen buiten het CZS
binnen 48 uur voorafgaand aan randomisatie, zullen eveneens niet worden
opgenomen in het onderzoek.
4. Gastro-intestinale afwijkingen, waaronder onvermogen om orale medicatie in
te nemen; vereiste voor intraveneuze voeding; eerdere chirurgische procedures
die invloed hebben op absorptie, waaronder volledige gastrische resectie of een
maagband; actieve gastro-intestinale ontstekingsziekte, chronische diarree,
symptomatische diverticulaire ziekte; behandeling voor actieve maagzweerziekte
in de voorbije 6 maanden; malabsorptie syndromen.
5. Bekende eerdere of vermeende ernstige overgevoeligheid tegen
onderzoeksgeneesmiddelen of gelijk welk component in de formuleringen ervan.
6. Actieve en klinisch significante bacteriële, schimmel- of virale infectie,
waaronder hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV) (bijv. in geval van
bekende antilichaam activiteit tegen HBsAg of HCV), bekend humaan
immunodeficiëntie virus (hiv) of verworven immunodeficiëntie syndroom (acquired
immunodeficiency syndrome, AIDS) gerelateerde ziekte.
7. Klinisch significante cardiovasculaire (zowel arterieel als veneus) en
non-cardiovasculaire ziekte, (actief of die zich voordeed binnen 3 maanden
voorafgaand aan de registratie), waaronder, maar niet beperkt tot:
- arteriële aandoeningen zoals cerebraal vasculair accident/beroerte (inclusief
transiënte ischemische aanval -TIA), myocardinfarct, onstabiele angina; -
veneuze ziekten zoals cerebrale veneuze trombose, symptomatische longembolie;
-non-cardiovasculaire ziekte, zoals congestief hartfalen (New York Heart
Association classificatie klasse >= II), tweedegraads of derdegraads AV-blok
(tenzij met pacemaker) of gelijk welk AV-blok met PR > 220 msec; of lopende
hartdysritmieën van NCI CTCAE graad >= 2, niet beheerst atriumfibrilleren van
gelijk welke graad, bradycardie gedefinieerd als <50 spm (tenzij de deelnemer
verder gezond is, zoals langeafstandslopers, enz.), door machine afgelezen
elektrocardiogram (ecg) met QTc > 470 msec, of aangeboren lang QT-syndroom.
8. Patiënten met aanleg voor acute pancreatitis naar oordeel van de onderzoeker
(bijv. niet beheerste hyperglycemie, huidige galsteenziekte) in de laatste
maand voorafgaand aan randomisatie.
9. Voorgeschiedenis van uitgebreide, uitgezaaide, bilaterale of aanwezigheid in
graad 3 of 4 van interstitiële fibrose of interstitiële longziekte waaronder
een voorgeschiedenis van pneumonitis, overgevoelige pneumonitis, interstitiële
pneumonitis, interstitiële longziekte, bronchiolitis obliterans en pulmonaire
fibrose.
10. Bewijs van actieve maligniteit (behalve NSCLC, niet-melanome huidkanker, in
situ eierstokkanker, papillaire schildklierkanker, lobulair carcinoom in
situ/ductaal carcinoom in situ (LCIS/DCIS) van de borst, of gelokaliseerde
prostaatkanker) binnen de laatste drie jaar voorafgaand aan randomisatie.
11. Gelijktijdig gebruik van gelijk welke van de volgende voedingswaren of
geneesmiddelen (raadpleeg de sponsor indien er twijfel is of een
voedingsproduct of geneesmiddel in gelijk welke van de bovenstaande categorieën
valt) binnen 12 dagen voorafgaand aan de eerste dosis lorlatinib of crizotinib.
a. bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. sterke CYP3A-remmers: pompelmoessap of
pompelmoes/aan pompelmoes verwante citrusvruchten [bijv. bittersinaasappel,
pomelo], boceprevir, cobicistat, conivaptan, itraconazol, ketoconazol,
posaconazol, alleen ritonavir of samen met danoprevir of elvitegravir of
indinavir of lopinavir of paritaprevir of ombitasvir of dasabuvir of saquinavir
of telaprevir of troleandomycine en voriconazol). Topisch gebruik van deze
medicatie (indien van toepassing), zoals 2% ketoconazolcrème, is toegelaten.
b. bekende CYP3A-substraten met een smalle therapeutische index, zoals
astemizol*, terfenadine*, cisapride*, pimozide, kinidine, tacrolimus,
cyclosporine, sirolimus, alfentanil, fentanyl (zoals transdermale pleister) of
ergotalkaloïden (ergotamine, dihydroergotamine) (*uit de markt teruggetrokken
in de VS).
c. bekende sterke CYP3A-inducters (bijv. carbamazepine, enzalutamide, mitotaan,
fenytoïne, rifampine, St. Janskruid).
d. bekende P-gp-substraten met een smalle therapeutische index (bijv.
digoxine).
12. Een andere ernstig acute of chronisch medische of psychiatrische aandoening
(binnen het afgelopen jaar) of actieve zelfmoord ideatie of -gedrag, of
afwijkende laboratoriumwaarde die een verhoogd risico inhoudt met betrekking
tot deelname aan het onderzoek of toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of
die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan bemoeilijken en die de
patiënt, volgens de onderzoeker, ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit
onderzoek.
13. Patiënten die lid zijn van het studiepersoneel van het centrum en die
rechtstreeks betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek en hun
familieleden, andere personeelsleden van het centrum die anders onder de
supervisie van de onderzoeker staan, of patiënten die werknemers zijn van
Pfizer, waaronder hun familieleden, en die rechtstreeks betrokken zijn bij de
uitvoering van het onderzoek.
14. Deelname aan ander onderzoek met experimentele geneesmiddel(en) binnen 2
weken voorafgaand aan registratie in het onderzoek en/of tijdens deelname aan
het onderzoek.
15. Zwangere vrouwelijke patiënten, vrouwelijke patiënten die borstvoeding
geven, mannelijke patiënten die in staat zijn kinderen te verwekken en
vrouwelijke patiënten die vruchtbaar zijn en die niet bereid of niet in staat
zijn om gedurende het onderzoek en voor minstens 97 dagen voor mannen of 35
dagen voor vrouwen na de laatste dosis onderzoeksproduct voor een zeer
doeltreffende anticonceptiemethode, zoals uiteengezet in dit protocol, te
gebruiken wanneer op lorlatinib of 90 dagen wanneer op crizotinib.