Een pilot, multicenter, gerandomiseerde, niet-vergelijkende, dubbelblinde studie van faagtherapie bij patiënten met heup- of knieprothetische gewrichtsinfectie als gevolg van Staphylococcus aureus behandeld met DAIR en antibioticatherapie.

De belangrijkste oorzakelijkheid van PJI's bij THA en TKA zijn Gram-positieve
kokken, die grotendeels worden veroorzaakt door infectie met Staphylococcus
aureus en coagulase-negatieve stafylokokken. Samen dragen deze bacteriën bij
aan 50-60% van de PJI's; streptokokken en enterokokken vertegenwoordigen
slechts 10% van de gevallen (8;11) en in 90% van de gevallen zijn infecties
monomicrobieel (5).
Naast de antibioticaresistentie draagt het vermogen van een bacterie om een
biofilm te vormen grotendeels bij aan het falen van de behandeling (14).
Biofilms worden gevormd wanneer micro-organismen zoals Staphylococcus spp. zich
hechten aan een substraat of interface om een aggregaat te vormen. Er is gemeld
dat ze verantwoordelijk zijn voor meer dan 80% van de microbiële infecties in
het lichaam, inclusief prothesen en interne fixatiemiddelen (15). Bacteriën,
zoals Staphylococcus aureus en Staphylococcus epidermidis, kunnen gemakkelijk
biofilms vormen op orthopedische schroeven van roestvrij staal en titanium
(16). Bij het overwegen van nieuwe anti-infectieuze behandelingen, vooral om
PJI te bestrijden, is de anti-biofilmactiviteit daarom van groot belang.

Bacteriofaagtherapie, ook wel faagtherapie genoemd, zou een verbetering kunnen
zijn voor de behandeling van PJI's. Fagen zijn van nature voorkomende, zeer
specifieke bacteriële virussen die bacteriële cellen binnendringen en het
metabolisme verstoren, lysis veroorzaken en de microbe vernietigen. Er zijn
beperkte niet-klinische in vivo studies gepubliceerd over faagtherapie voor
botgerelateerde infecties. In een PJI-model met MRSA, waarin het antibioticum
en de fagen vóór implantatie werden opgenomen in een biopolymeer dat op het
implantaat was gecoat. Er werd aangetoond dat een faag-antibioticumcombinatie
leidde tot een effectieve controle van de bacteriële belasting en
ontstekingsreactie. De met fagen behandelde dieren vertoonden een sneller
herstel van de motoriek in vergelijking met de individuele behandelingen. Een
ander preklinisch model van implantaatgerelateerde infectie toonde aan dat de
faag-antibioticumcombinatie de biofilmdikte verminderde in vergelijking met het
antibioticum alleen (26).
In vitro anti-Staphylococcus aureus-bacteriofagen bleken effectief te zijn in
het verminderen van levensvatbare biofilm-geassocieerde cellen en synergetische
eigenschappen van fagen met bepaalde antibiotica zijn gemeld (27).
In een klinische setting wordt faagtherapie momenteel als standaardpraktijk
gebruikt in Georgië en Polen (28) en bijgevolg zijn de studies geconcentreerd
in Oost-Europa. Er is momenteel geen faagtherapie goedgekeurd voor gebruik in
westerse landen; er zijn echter enkele faagstudies uitgevoerd in Frankrijk,
België, de Verenigde Staten van Amerika, het Verenigd Koninkrijk en Zwitserland
(29, 30, 31, 32) voor chronische beenveneuze ulcera, chronische otitis media en
brandwondinfecties. Aanvullende studies zijn in voorbereiding (33).
Hoewel er enkele positieve resultaten zijn gepubliceerd uit in-vivo-onderzoeken
met implantaatgerelateerde infectiemodellen (25,26), moet een adequaat model
voor PJI's nog worden geperfectioneerd. Inderdaad, Kaur et al. toonden
faag-werkzaamheid aan wanneer fagen op het implantaat werden gecoat (25), en
Yilmaz et al (26) toonden activiteit van de fagen aan op de biofilmdikte maar
niet op de controle van de bacteriële last.
Ten slotte zijn er, zoals bij alle biologische therapieën, zorgen over de
immunogeniciteit. Talrijke onderzoeken hebben bij verschillende diersoorten
aangetoond dat herhaalde faaginjecties een antilichaamrespons opwekken met
anti-faag IgM- en IgG-productie (34,35). Sommige onderzoeken hebben ook in
vitro aangetoond dat ze in sommige gevallen overeenkomen met neutraliserende
antilichamen, wat betekent dat ze de faagactiviteit verminderen. Het blijft
echter onduidelijk of de aanwezigheid van neutraliserende antilichamen een
impact heeft op de therapeutische uitkomst van de faagtherapie. In monsters van
20 patiënten die oraal en lokaal een Staphylococcus aureus faagcocktail hadden
gekregen om een verscheidenheid aan infecties te behandelen, vertoonden de
meeste patiënten geen hoge niveaus van antifaagantilichamen in het bemonsterde
serum. Bij patiënten met een verhoogde immuunrespons (inductie van IgG- en
IgM-antilichamen) werd de klinische respons over het algemeen niet sterk
beïnvloed (36,37).
Pherecydes Pharma is een Frans biotechnologiebedrijf dat gespecialiseerd is in
onderzoek en ontwikkeling van anti-infectieuze therapieën op basis van het
gebruik van bacteriofagen (fagen). Het bezit momenteel collecties fagen tegen
Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa en Staphylococcus aureus.
Momenteel heeft Pherecydes Pharma twee fagen tegen Staphylococcus aureus in
ontwikkeling: PP1493 en PP1815. Tot op heden hebben deze fagen uitgebreide
fysisch-chemische tests ondergaan, studies van anti-infectieuze activiteit in
vitro en in vivo, farmacokinetische (PK) en toxiciteitsstudies bij proefdieren.
Deze fagen hebben veelbelovende in vitro werkzaamheid en in vivo tolerantie
getoond. De fagen tegen Staphylococcus aureus worden in vitro getest tegen de
specifieke Staphylococcus aureus-stam van de patiënt: dit wordt een fagogram
genoemd. Hierdoor kunnen fagen worden geselecteerd die actief zijn tegen de
infecterende bacteriën van een bepaalde patiënt en worden alleen actieve fagen
aan de patiënt toegediend.
Tot nu toe is er geen klinische studie uitgevoerd met de Pherecydes
anti-Staphylococcus aureus-bacteriofagen bij prothetische gewrichtsinfectie
(PJI) of enige andere pathologie.
PhagoDAIR I
Het vervangen van een prothese kan gepaard gaan met aanzienlijk functieverlies,
vooral als de patiënt een protheserevisie nodig heeft met een complexe
reconstructie, een resectie-artroplastiek van de heup (verwijdering van de
prothese zonder mogelijkheid tot herimplantatie), artrodese van de knie of
amputatie. Voor deze patiënten kan het plaatselijk gebruiken van een
antibiofilmmiddel dat de redding vergemakkelijkt, van belang zijn, om het
verlies van functie en de aanzienlijke extra kosten die gepaard gaan met
complexe operaties te beperken. Aangezien anti-Staphylococcus
aureus-bacteriofagen in vitro antibiofilmactiviteit vertoonden, veronderstelden
we dat ze de werkzaamheid van DAIR met antibiotica zouden kunnen
vergemakkelijken om de infectie onder controle te houden en revisie van de
prothese en aanzienlijk functieverlies te voorkomen.
PhagoDAIR I zal de eerste klinische proef met fagotherapie zijn in deze
indicatie.

Gezien het gebrek aan en de variabiliteit van gegevens met betrekking tot de
klinische controle van infectie bij patiënten die een prothese presenteren
Gewrichtsinfectie (PJI) later dan 1 maand na de artroplastiek en behandeld met
DAIR + onderdrukkende antibioticatherapie en het ontbreken van
werkzaamheidsgegevens bij patiënten behandeld met fagotherapie , is een
pilootstudie noodzakelijk.
Vervolgens is het algemene doel van deze pilootstudie het genereren van
gegevens die het mogelijk zullen maken om het ontwerp van toekomstige
vergelijkende studies naar de doeltreffendheid van faagtherapie bij patiënten
met een prothesegewrichtsinfectie (PJI) later dan 1 maand na de artroplastiek
te optimaliseren.

Om de snelheid van klinische controle van infectie als gevolg van
Staphylococcus aureus in week 12 ± 2 van twee verschillende therapeutische
regimes te schatten: DAIR + curatieve antibioticatherapie gecombineerd met
bacteriofagen of een oplossing van NaCl 0,9%; bij patiënten met een
prothesegewrichtsinfectie (PJI) later dan 1 maand na de artroplastiek, met de
indicatie DAIR + Suppressieve Antibioticatherapie (SAT) waarmee de
steekproefomvang voor toekomstige vergelijkende studies kan worden berekend.

Dit is een pilot, gerandomiseerde, niet-vergelijkende, dubbelblinde studie bij
patiënten met knie- of heupprothetische gewrichtsinfectie (PJI) als gevolg van
Staphylococcus aureus, met de indicatie DAIR en onderdrukkende
antibioticatherapie. Een stratificatie zal gebaseerd zijn op het getroffen
gebied van de artroplastiek: knie, heup en op de studieplaats.

anti- Staphylococcus aureus bacteriofagen

- Kans op last van metingen tijdens onderzoek (bloedafname, punctie)
- Extra bezoeken aan het ziekenhuis (9)
- Houden aan afspraken die horen bij het onderzoek
- Voor het gebruik van bacteriofagen zijn geen risico's bekend