Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, parallelgroep, placebogecontroleerd, fase 3b-onderzoek waarin de veiligheid en werkzaamheid van benralizumab 30 mg sc wordt geëvalueerd bij patiënten met ernstige astma die met standaardbehandeling niet onder controle te krijgen is

1. Volgens de internationale richtlijnen en/of de toepasbare richtlijnen van de
Europese Unie (EU) moet er schriftelijke geïnformeerde toestemming voor
deelname aan het onderzoek zijn verkregen voordat er onderzoeksgerelateerde
procedures worden uitgevoerd.
2. Vrouwelijke en mannelijke patiënten tussen de 18 en 75 jaar oud ten tijde
van bezoek 1 met een voorgeschiedenis van door een arts gediagnosticeerde astma
waar behandeling met een gemiddelde tot hoge dosis ICS plus
onderhoudsbehandeling voor astma voor vereist is gedurende ten minste 12
maanden voorafgaand aan bezoek 1. Overige aanvaardbare onderhoudsbehandelingen
van astma zijn een langwerkende bronchodilator (LABA of langwerkende
muscarine-antagonisten [LAMA]), een leukotriëenantagonist,
theofyllinepreparaten of een onderhoudsdosis OCS (dagelijkse of tweedaagse
noodzaak OCS-toediening voor astmabeheersing; maximale totale dagelijkse dosis
van 20 mg prednison of equivalent).
3. Vastgelegde huidige behandeling met hoge dagelijkse doses ICS plus ten
minste één andere onderhoudsbehandeling van astma gedurende ten minste 3
maanden voorafgaand aan bezoek 1; zie inclusiecriterium 2 voor andere
aanvaardbare onderhoudsbehandelingen van astma.
* Voor ICS/LABA-combinatiepreparaten voldoen onderhoudsdoses van de hoogste
goedgekeurde sterkte in het land van toediening aan dit criterium.
* Als de ICS en andere onderhoudsbehandelingen van astma door verschillende
inhalatoren worden toegediend, dient de patiënt een hoge dagelijkse dosis ICS
te ontvangen.
4. Voorgeschiedenis van ten minste 2 verergeringen van astma tijdens gebruik
van ICS plus een andere onderhoudsbehandeling van astma (zie inclusiecriterium
2 voor voorbeelden) waar een behandeling met systemische corticosteroïden (IM,
IV, of oraal) voor was vereist in de 12 maanden voorafgaand aan bezoek 1. Voor
patiënten die corticosteroïden als onderhoudstherapie ontvangen, wordt de
behandeling met corticosteroïden voor de verergering gedefinieerd als een
tijdelijke verhoging van de onderhoudsdosis.
5. ACQ6-score * 1,5 bij bezoek 1.
6. FEV1 voorafgaand aan broncodilator (pre-BD) bij screening < 80% dan
voorspeld bij bezoek 2
Opmerking: Een spirometrietest moet alleen worden uitgevoerd als de patiënt kan
stoppen met het gebruik van het geneesmiddel voor de longfunctietest. De test
moet worden verzet naar een andere dag voorafgaand aan bezoek 3 om de kans te
verhogen op een in aanmerking komende FEV1 die niet wordt beïnvloed door de
bronchodilator.
7. Bewijs van astma zoals gedocumenteerd door overmatige variabiliteit in
longfunctie door te voldoen aan *1 van de onderstaande criteria: a)
Luchtwegreversibiliteit (FEV1 *12%) met behulp van een kortwerkende
bronchodilator aangetoond tijdens Visite 2 of Visite 3. b) Reversibiliteit van
luchtwegen m.b.v. kortwerkende bronchodilator (FEV1*12%) gedocumenteerd *
gedurende de 12 maanden voorafgaand aan de inclusievisite 1. c) Dagelijkse
piekstroomvariabiliteit van> 10% gemiddelde over 7 ononderbroken dagen
gedurende de inloopperiode van het onderzoek. d) Een toename van de FEV1 van
*12% en 200 ml na een therapeutisch onderzoek met systemische corticosteroïden
(bijv. OCS), gegeven buiten een astma-exacerbatie om, gedocumenteerd in de 12
maanden voorafgaand aan de inschrijving. Visite 1. e) Luchtwegovergevoeligheid
gedocumenteerd in de 24 maanden voorafgaand aan randomisatie, Visite 4.
8. Eosinofieltelling perifeer bloed: *300 cellen / *L beoordeeld door het
centraal laboratorium tijdens Visite 1 of Visite 2 OF * 150 tot <300 cellen /
*L beoordeeld door het centraal laboratorium tijdens Visite 1 of Visite 2, als
aan * 1 van de volgende 5 klinische criteria (a tot e) is voldaan: a) Gebruik
van OCS voor onderhoud (dagelijks of om de andere dag OCS-vereiste om de
astmacontrole te behouden, maximale totale dagelijkse dosis van 20 mg prednison
of gelijkwaardig) bij screening. b) Geschiedenis van neuspoliepen. c) Leeftijd
van eerste astma *18 jaar. d) Drie of meer gedocumenteerde exacerbaties
waarvoor systemische corticosteroïdbehandeling nodig is gedurende de 12 maanden
voorafgaand aan de screening. e) Pre-bronchodilator geforceerd vitaal vermogen
<65% van voorspeld, zoals beoordeeld bij Visite 2.
9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten ten minste één aanvaardbare
en effectieve vorm van anticonceptie gebruiken (bevestigd door de onderzoeker).
Vrouwen die kinderen kunnen krijgen, moeten akkoord gaan met het gebruik van
anticonceptie zoals hierboven omschreven, vanaf de insluiting, tijdens de duur
van het onderzoek en tot 16 weken (ongeveer 5 halfwaardetijden) na de laatste
dosis van het onderzoeksproduct. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen, moeten
ook een negatieve uitslag hebben op de zwangerschapsbloedtest bij bezoek 1.
10. Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, worden gedefinieerd als vrouwen
die permanent zijn gesteriliseerd (hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of
bilaterale salpingectomie) of die postmenopauzaal zijn. Vrouwen worden na de
menopauze beschouwd wanneer ze gedurende 12 maanden voorafgaand aan de geplande
randomisatiedatum geen amenorrheic hebben gehad zonder een alternatieve
medische oorzaak. 11.Alle mannelijke patiënten die seksueel actief zijn, moeten
akkoord gaan om een dubbele barrièrevormingsmethode (condoom met zaaddodend
middel) te gebruiken vanaf de eerste dosis IP tot 16 weken na hun laatste dosis.
12. Gewicht van * 40 kg., Voor Inclusie Criteria voor ANDHI in Practijk Sub
Study zie pagina 47 van protocol.

1. Klinisch belangrijke longaandoening anders dan astma (bijv. actieve
longinfectie, chronische obstructieve longziekte [COPD], bronchiëctasie,
longfibrose, taaislijmziekte), of in het verleden gediagnosticeerd met long- of
systemische ziekte anders dan astma die in verband wordt gebracht met verhoogde
perifere eosinofielwaarden (bijv. allergische bronchopulmonale
aspergillose/mycose, syndroom van Churg-Strauss, hypereosinofiel syndroom).
2. Acute infecties in de bovenste of onderste luchtwegen binnen 30 dagen
voorafgaand aan de datum van geïnformeerde toestemming of tijdens de
keurings-/aanloopperiode.
3. Elke aandoening, inclusief, maar niet beperkt tot, een cardiovasculaire,
gastro-intestinale, hepatische, renale, neurologische, musculoskeletale,
infectieuze, endocriene, metabole, hematologische, psychiatrische of ernstige
lichamelijke aandoening die naar mening van de onderzoeker niet stabiel is en:
van invloed kan zijn op de veiligheid van de patiënt gedurende het onderzoek;
de onderzoeksbevindingen of de interpretatie hiervan kan beïnvloeden;
de mogelijkheid van de patiënt om het gehele onderzoek te voltooien, negatief
kan beïnvloeden.
4. Bekende voorgeschiedenis van een allergie of reactie op een bestanddeel van
het onderzoeksmiddel.
5. Een gediagnosticeerde parasitaire infectie met helminthen binnen 24 weken
voorafgaand aan de datum waarop de geïnformeerde toestemming is verkregen, die
niet is behandeld of niet reageert op een standaardbehandeling.
6. Klinisch significante afwijkende bevindingen bij lichamelijk onderzoek,
vitale functies, hematologie of klinische chemie tijdens de keuringsperiode
die, naar mening van de onderzoeker, een risico kunnen vormen voor de patiënt
vanwege zijn/haar deelname aan het onderzoek, de resultaten van het onderzoek
kunnen beïnvloeden, of van invloed kunnen zijn op het vermogen van de patiënt
om het onderzoek te voltooien.
7. Een klinisch significante hartziekte of afwijking op een elektrocardiogram
(ECG) tijdens de keurings-/aanloopperiode die, naar mening van de onderzoeker,
een risico kan vormen voor de patiënt of van invloed kan zijn op de
onderzoeksbeoordelingen.
8. Voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik in de 12 maanden voorafgaand
aan de datum van de geïnformeerde toestemming.
9. Een voorgeschiedenis van een bekende immunodeficiëntie-aandoening, waaronder
een positieve uitslag op een hiv-test (humaan immunodeficiëntievirus).
10. Huidige of voormalige rokers met een voorgeschiedenis van roken van * 10
jaar. Een voormalig roker wordt gedefinieerd als een patiënt die ten minste 6
maanden voorafgaand aan bezoek 1 met roken is gestopt.
11. Huidige maligniteit of voorgeschiedenis van maligniteit, behalve:
patiënten die huidkanker zonder melanoom of in-situ carcinoom van de cervix
hebben gehad komen in aanmerking, mits de patiënt in remissie is en de
curatieve therapie ten minste 12 maanden voorafgaand aan de datum van
geïnformeerde toestemming is beëindigd.
Patiënten die andere maligniteiten hebben gehad komen in aanmerking, mits de
patiënt in remissie is en de curatieve therapie ten minste 5 jaar voorafgaand
aan de datum van geïnformeerde toestemming is afgerond.
12. Goedgekeurd of off-label gebruik van systemische immunosuppresiva binnen 3
maanden voorafgaand aan de datum van geïnformeerde toestemming. Dit is
inclusief, maar niet beperkt tot, kleine moleculen zoals methotrexaat,
ciclosporine, azathioprine en immunosuppressiva/immunomodulatoren zoals
TNF-remmers (tumornecrosefactor). Regelmatig gebruik van systemische (orale)
corticosteroïden is ook uitgesloten, behalve als deze zijn geïndiceerd voor
astma.
13. Gelijktijdig gebruikte biologische middelen tegen astma zijn niet
toegestaan, met uitzondering van stabiele immunotherapie met allergenen
(gedefinieerd als een stabiele dosis en kuur tijdens bezoek 1). Acceptabele
wash-outperiodes voor andere biologische middelen tegen astma:
Andere eosinofielverlagende middelen geïndiceerd voor astma (inclusief
mepolizumab en reslizumab): ten minste 4 maanden. Eerder gebruik van
omalizumab: ten minste 1 maand.
14. Eerder benralizumab (MEDI-563) ontvangen.
15. Ontvangst van een experimenteel onderzoeksmiddel als onderdeel van een
wetenschappelijk onderzoek binnen ongeveer 5 halfwaardetijden voorafgaand aan
randomisatie.
16. ALT- of AST-niveau > 3 keer de bovengrens van normaal (ULN), bevestigd
tijdens de keuringsperiode.
17. Ontvangst van immunoglobuline of bloedproducten binnen 30 dagen voorafgaand
aan de datum van geïnformeerde toestemming.
18. Ontvangst van een vaccin met een levend verzwakt virus binnen 30 dagen
voorafgaand aan randomisatie; andere soorten vaccins zijn toegestaan.
19. Geplande chirurgische operaties tijdens het onderzoek.
20. Vrouwen die momenteel borstvoeding geven.
21. Eerdere randomisatie in het huidige onderzoek.
22. Gelijktijdige insluiting in een ander interventioneel of
post-autorisatie-veiligheidsonderzoek.
23. Personeel van AstraZeneca dat betrokken is bij de planning en/of uitvoering
van het onderzoek.
24. Werknemers van het onderzoekscentrum of andere personen die betrokken zijn
bij de uitvoering van het onderzoek, of directe familieleden van deze
personen., Voor Exclusie Criteria voor ANDHI in Practijk Sub Study zie pagina
50 van protocol.