Een dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek naar de effecten van bexagliflozine op hemoglobine A1c bij patiënten met diabètes type 2 en een verhoogd risico op cardiovasculaire ongewenste voorvallen

(Zie protocol, punt 1)
Diabetes mellitus type 2 (T2DM) is wereldwijd een van de voornaamste oorzaken
van morbiditeit en mortaliteit, met naar schatting 382 miljoen mensen in 2013
die eraan lijden (IDF, 2014). Meer dan 95% van de mensen met diabetes heeft
diabetes type 2, en meer dan 80% van de mensen met T2DM lijdt aan overgewicht
of obesitas. In de westerse wereld lopen personen met diabetes een twee keer zo
hoog risico op hypertensie en majeure cardiovasculaire aandoeningen in
vergelijking met personen zonder diabetes (Bhatt et al., 2010; Preis et al.,
2009; Sarwar et al., 2010), en de voornaamste oorzaak van overlijden bij
patiënten met T2DM is cardiovasculaire ziekte (Go et al., 2013). Bovendien komt
congestief hartfalen zeer vaak voor bij mannen en vrouwen met T2DM, en T2DM
verhoogt de incidentie van hartfalen onafhankelijk van een onderliggende
coronaire hartziekte (Boudina en Abel, 2007; Domanski et al., 2003; Kannel en
McGee, 1979).

Hoewel glycemische controle duidelijk microvasculaire complicaties bij diabetes
vermindert (ADA, 2013), is het minder duidelijk of enige specifieke aanpak voor
het verlagen van de concentratie bloedglucose, in het bijzonder bij patiënten
met al lang bestaande T2DM of vastgestelde cardiovasculaire risicofactoren, een
bijkomend risico met zich meebrengt wat cardiovasculaire voorvallen betreft
(Duckworth et al., 2009; Patel et al., 2008). Omwille van deze onzekerheid
eisen zowel de FDA als het Europees Geneesmiddelenbureau (European Medicines
Agency, EMA) dat de cardiovasculaire veiligheid op lange termijn wordt
aangetoond vooraleer nieuwe geneesmiddelen voor de behandeling van T2DM worden
goedgekeurd (Guidance 2008, ucm071627.pdf).

De renale Na+/glucose-transportproteïne (SGLT2) vervoert actief extracellulaire
glucose de cellen binnen met behulp van de stuwende kracht van de transmembraan
elektrochemische potentiaal voor natriumionen. Personen met disrupties in
SLC5A2, het gen dat codeert voor SGLT2, vertonen prominente glucosurie in
afwezigheid van significante comorbiditeiten (Santer et al., 2003; van den
Heuvel et al., 2002). De uitscheiding van glucose in de urine van
diabetespatiënten in hoeveelheden die vergelijkbaar zijn met of groter zijn dan
wat gezien wordt bij personen met verlies-van-functie-mutaties in SLC5A2, heeft
het potentieel om zowel nuchtere als postprandiale hyperglycemie te verbeteren
zonder de insulinesecretie te verhogen, wat gewichtstoename veroorzaakt, of
hypoglycemie te induceren. Voor verschillende SGLT2-remmers zijn deze klinische
voordelen aangetoond als mono- of combinatietherapie met andere orale
antidiabetica, inclusief insuline (Nauck, 2014). Studies van de drie
SGLT2-remmers die in de VS geregistreerd zijn, dapagliflozine, canagliflozine
en empagliflozine, hebben aangetoond dat langetermijngebruik van een
SGLT2-remmer niet leidt tot een verhoging van de incidentie van majeure
ongewenste cardiovasculaire voorvallen (major adverse cardiovascular events,
MACE). Omdat hartfalen erger wordt door vochtophoping, is de ontwikkeling van
diuretische orale antidiabetica een mogelijk interessante optie voor de
behandeling van diabetespatiënten met comorbide hartfalen, en tevens voor
patiënten met zowel diabetes als hypertensie.

Primaire werkzaamheidsdoelstellingen:
De primaire werkzaamheidsdoelstelling van deze studie is het evalueren van de
placebo-gecorrigeerde verandering in HbA1c vanaf baseline na 24 weken
blootstelling aan bexagliflozine bij proefpersonen met diabetes type 2 die een
verhoogd risico op cardiovasculaire ongewenste voorvallen lopen.

Secundaire werkzaamheidsdoestellingen:
De voornaamste secundaire werkzaamheidsdoelstellingen zijn:
* Het evalueren van het effect van bexagliflozine op de verandering in
lichaamsgewicht vanaf baseline tot week 48 bij gerandomiseerde proefpersonen
met een BMI * 25 kg/m2 in vergelijking met placebo
* Het evalueren van het effect van bexagliflozine op de verandering in
systolische bloeddruk (SBP) vanaf baseline tot week 24 bij proefpersonen met
een systolische bloeddruk bij baseline * 140 mmHg in vergelijking met placebo

Bijkomende verkennende werkzaamheidsdoelstellingen zijn:
* Het beoordelen van het effect van behandeling met bexagliflozine op de
verandering in HbA1c versus placebo in de tijd
* Het evalueren van het effect van behandeling met bexagliflozine op de
verandering in nuchtere plasmaglucose (FPG) versus placebo in de tijd
* Het bepalen van het percentage proefpersonen dat meer antidiabetica nodig
heeft versus placebo in de tijd
* Het bepalen van het percentage proefpersonen dat minder antidiabetica nodig
heeft versus placebo in de tijd
* Het bepalen van de incidentie van hospitalisatie wegens hartfalen onder alle
proefpersonen en onder proefpersonen met een voorgeschiedenis van hartfalen bij
baseline

Veiligheidsdoelstellingen:
De primaire veiligheidsdoestelling van deze studie is het bijdragen van
minstens 134 majeure ongewenste cardiovasculaire voorvallen (MACE+) aan een
uiteindelijke meta-analyse die bedoeld is om een hazard ratio van 1,8 of meer
uit te sluiten voor proefpersonen die bexagliflozine hebben gekregen in
vergelijking met proefpersonen die placebo hebben gekregen. MACE+ wordt
gedefinieerd als cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct (MI),
niet-fatale beroerte, of hospitalisatie wegens instabiele angina pectoris.

Een bijkomende doestelling is het evalueren van de veiligheid van behandeling
met bexagliflozine gedurende minstens 52 weken in een behandelingspopulatie die
een verhoogd risico op majeure ongewenste cardiovasculaire voorvallen loopt.

Andere doelstelling:
In 30 centra zal ook (via sparse sampling) de plasmaconcentratie van
bexagliflozine in functie van de tijd vanaf toediening gemeten worden; hieraan
zullen ongeveer 240 proefpersonen meedoen.
Meting van cardiovasculaire biomarkers bij baseline en in week 12 in een
verkennend onderzoek om meer inzicht te krijgen in het effect van behandeling
met bexagliflozine op de biomarkers die relevant zijn bij de diagnose en
prognosis van CV ziekte.

THR-1442-C-476 is een multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde studie met parallelle groepen. Er zullen ongeveer 1650
proefpersonen met suboptimaal gecontroleerde T2DM en een verhoogd risico op
cardiovasculaire ongewenste voorvallen worden gerandomiseerd naar
bexagliflozine-tabletten, 20 mg, of placebo in een verhouding van 2:1 als
aanvullende therapie bij achtergrond-antidiabetica.

* Protocol geplande proefpersoon bezoeken * Dieet en lichaamsbeweging begeleiding (op bezoek 2) * Dagboek & glucometer verslagen (beoordeeld bij elk bezoek) * Farmacokinetiek bloedafnames (op bezoeken 5 & 6)

Mogelijke risico*s van bexagliflozine:
Bexagliflozine is getest bij dieren en mensen (er zijn in totaal 10 onderzoeken
uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers en patiënten met diabetes type 2).

Over het algemeen werd bexagliflozine door de proefpersonen goed verdragen.
Een zeer vaak (bij 1 op de 10 proefpersonen) voorkomende bijwerking in verband
met het gebruik van bexagliflozine is hoofdpijn . Vaak (bij tussen 1 op de 10
en 1 op de 100 proefpersonen) voorkomende bijwerkingen omvatten keelpijn,
spierpijn en vaak moeten plassen. Een paar patiënten hebben hun deelname aan
een klinisch onderzoek stopgezet vanwege ongewenste voorvallen die volgens de
onderzoeksarts verband hielden met de behandeling met bexagliflozine. Deze
ongewenste voorvallen waren huiduitslag, tijdelijk wazig zien en een verhoogde
creatinineconcentratie (wat wijst op een verminderde nierfunctie).

Voordat experimentele geneesmiddelen aan proefpersonen worden gegeven, worden
ze aan dieren toegediend in doses die veel hoger zijn dan de bij mensen
gebruikte doses, teneinde te bekijken welke negatieve effecten ze kunnen
hebben. Mogelijk worden niet alle negatieve effecten die bij dieren worden
waargenomen ook bij mensen waargenomen en mogelijk treden bij mensen een aantal
negatieve effecten op die nooit bij dieren zijn waargenomen. Dieren die doses
kregen die veel hoger waren dan de doses die tijdens dit onderzoek worden
gegeven, ondervonden effecten op het spijsverteringsstelsel (zoals diarree en
maagirritatie) en effecten op de lever, de nieren en het hart. Dergelijke
reacties zijn niet waargenomen bij mensen die doses bexagliflozine tot 100 mg
kregen.

Bij mensen zijn onderzoeken uitgevoerd met andere geneesmiddelen die
vergelijkbaar zijn met bexagliflozine. Deze geneesmiddelen werden over het
algemeen goed verdragen. De mogelijke bijwerkingen van SGLT2-remmers omvatten
uitdroging, nierproblemen, lage bloedsuiker (bij combinatie van deze
geneesmiddelenklasse met andere op recept verkrijgbare antidiabetica),
verhoogde cholesterolconcentratie in het bloed, en gistinfectie. Bij sommige
diabetespatiënten die SGLT2-remmers gebruikten deed zich de zeldzame bijwerking
ketoacidose voor. Ketoacidose is een aandoening waarbij het lichaam een hoge
zuurconcentratie in het bloed produceert. Het aantal voorvallen is maar iets
hoger dan het aantal bijwerkingen bij mensen die een placebo nemen.
Bijwerkingen die in het vorige toestemmingsformulier niet als risico waren
opgenomen, zijn : bronchitis, rugpijn, spierkrampen, duizeligheid, griep,
infectie van de bovenste luchtwegen en hypertensie.

Onvoorziene risico*s: Aangezien de onderzoeksmedicatie experimenteel is, kunnen
er andere bijwerkingen (risico*s) bestaan die nog niet bekend zijn. Bij alle
geneesmiddelen bestaat het risico op een allergische reactie, die
levensbedreigend kan worden als deze niet onmiddellijk wordt behandeld.

Bijwerkingen van andere onderzoeksgerelateerde medicatie
Het is belangrijk om te weten dat er andere bijwerkingen kunnen zijn die nu nog
niet bekend zijn. Bijwerkingen kunnen verdwijnen nadat de behandeling is
stopgezet, maar het kan ook zijn dat bijwerkingen lang aanhouden of nooit meer
verdwijnen. De bijwerkingen kunnen variëren van licht tot levensbedreigend
en/of fataal.

Zwangerschapsgerelateerde risico*s voor vrouwelijke deelnemers
De effecten van het onderzoeksgeneesmiddel op een ongeboren kind en op een baby
die borstvoeding krijgt, zijn niet bekend. Het is daarom zeer belangrijk dat de
patiënt niet zwanger is, geen borstvoeding geeft en niet zwanger wordt tijdens
het onderzoek. De patiënt mag niet aan het onderzoek deelnemen als zij zwanger
is, zwanger probeert te worden of borstvoeding geeft.
* Als de patiënt zwanger kan worden, zal de onderzoeksarts de patiënt vragen om
voordat zij met het onderzoek begint en tijdens het onderzoek een
zwangerschapstest met urine te ondergaan om te controleren of de patiënt niet
zwanger is.
* Als de patiënt zwanger kan worden, moet zij aan onthouding doen of (een)
betrouwbare anticonceptiemethode(s) gebruiken gedurende het gehele onderzoek.
De volgende anticonceptiemethodes worden aanbevolen: orale
anticonceptiemiddelen, spiraaltje, Depo-Provera, Norplant, hormonale
anticonceptie-implantaten, tweezijdige afbinding van de eileiders, vasectomie
bij de partner, condoom of pessarium plus anticonceptiesponsje, zaaddodend
schuim of zaaddodende gel.
* Als de patiënt tijdens deelname aan het onderzoek zwanger wordt, zal de
onderzoeksarts de patiënt uit het onderzoek halen en met de patiënt bespreken
of verdere medische zorg nodig is.

Wat zijn de mogelijke voor- en nadelen van deelname aan dit onderzoek?
Tot de mogelijke voordelen van deelname aan dit onderzoek behoren:
* De gezondheidsprobleem van de patiënt kan door deelname aan dit onderzoek
afnemen. Bij dit onderzoek krijgt de patiënt mogelijk een placebo, wat betekent
dat hij/zij mogelijk geen bexagliflozine inneemt tijdens het onderzoek.
* De deelname van de patiënt aan dit onderzoek zal artsen helpen om meer te
weten te komen over bexagliflozine. Dit kan andere patiënten met dezelfde
gezondheidsklachten in de toekomst helpen.