Primaire doel: - Het bestuderen van de lokale immuunrespons in de huid na herhaalde mijnworminfecties door het afnemen van huidbiopten bij gezonde vrijwilligersSecondaire doelen:- Het vergelijken van immunologische veranderingen in serum na een…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Wormaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
- Identificatie van effectorcellen in de huid door middel van Hyperion Imaging
Mass Cytometry na herhaalde gecontroleerde mijnworminfecties
- Associatie tussen de macroscopische huidreactie en aanwezige effectorcellen
geïdentificeerd door Hyperion Imaging Mass Cytometry
Secundaire uitkomstmaten
- Meting van humorale (antilichaamreacties en cytokines) en cellulaire
immunologische veranderingen na gecontroleerde mijnworminfecties
- Detectie van mijnwormeieren door middel van fecesmicroscopie (Kato-Katz) in
week 15-16 bij vrijwilligers uit groep B (chronische donoren).
Exploratieve uitkomstmaat:
- Het aantal bijwerkingen na blootstelling aan mijnworminfectie.
Achtergrond van het onderzoek
Mijnworminfectie veroorzaakt aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit bij
mensen. Infecties van hoge intensiteit kunnen ernstige gevolgen voor de
gezondheid hebben, waaronder bloedarmoede door ijzertekort, ondervoeding en
groeistoornissen bij kinderen. De Wereldgezondheidsorganisatie heeft het doel
gesteld om een prevalentie van infecties met matige en zware intensiteit onder
de 2% te bereiken, waarbij de nadruk ligt op periodieke medicamenteuze
behandeling (door middel van ontworming of preventieve medicatie). Omdat deze
interventies momenteel onvoldoende zijn, is er dringend behoefte aan een veilig
en effectief mijnwormvaccin als instrument om mijnwormbestrijding te bereiken.
Omdat er geen diermodel bestaat voor humane mijnworminfectie, zijn studies op
mensen onmisbaar om nieuwe medicijnen en vaccins op werkzaamheid te screenen.
Gecontroleerde humane mijnworminfectie (CHHI) modellen om dit proces te
versnellen zijn veilig gebleken en hebben waardevolle inzichten opgeleverd in
de immunologische veranderingen na een mijnworminfectie. Eerder heeft onze
onderzoeksgroep met succes een CHHI-model opgezet en geoptimaliseerd in het
Leids Universitair Medisch Centrum om inzicht te verkrijgen in de menselijke
immuunrespons en het klinisch testen van nieuwe medicijnen en vaccins te
versnellen.
De meest recente studie ("ITCHHI") toonde aan dat herhaalde, kortdurende en
afgebroken infectie immuniteit kon induceren, geassocieerd met igG-productie en
eosinofielen-respons. Hierbij werd ook een nieuw verband tussen de ernst van de
huidreacties na immunisatie en een significant lagere eiproductie na infectie
met mijnworm gevonden. Eerdere studies hebben al de betrokkenheid van
immuun-effectorcellen in de huid na een mijnworminfectie en hun potentieel
belangrijke rol aangetoond. Dit is echter nog niet onderzocht in een
gecontroleerd humaan mijnwormmodel, noch met de soort mijnwormen die mensen het
vaakst infecteren. Het verkrijgen van meer informatie over dit immuunmechanisme
kan mogelijkheden bieden voor het verbeteren of aanvullen van de reeds
bestaande vaccins.
Doel van het onderzoek
Primaire doel:
- Het bestuderen van de lokale immuunrespons in de huid na herhaalde
mijnworminfecties door het afnemen van huidbiopten bij gezonde vrijwilligers
Secondaire doelen:
- Het vergelijken van immunologische veranderingen in serum na een
mijnworminfectie met immuunreacties in de huid
- Het in stand houden van twee mijnworm-geïnfecteerde donors voor toekomstige
humane mijnworm infectiestudies
Exploratieve doelen:
- Het aantal bijwerkingen beschrijven na herhaalde blootstelling aan
mijnworminfectie
Onderzoeksopzet
Open-label interventiestudie
Onderzoeksproduct en/of interventie
Vijf vrijwilligers zullen worden blootgesteld aan 50 Necator americanus L3-larven, waarna ze na twee weken worden behandeld met albendazol. Vervolgens worden ze geïnfecteerd met een lagere dosis van 10 L3-larven geconcentreerd op één plek, gevolgd door twee huidbiopten (één op de infectieplaats, de andere dient als negatieve controle). Hierna worden de deelnemers in week 5 behandeld met albendazol, behalve de deelnemers die zich vrijwillig hebben aangemeld om chronische donor te worden. Bij chronische donoren wordt de infectie beoordeeld en worden blootstellingen herhaald (max. dosis 50 L3-larven in één keer) totdat de eiproductie >1500 eieren per gram (epg) bedraagt aan het begin van de donorfase. Indien nodig kunnen ook in de donorfase aanvullende infecties worden uitgevoerd wanneer de eiproductie te laag is voor de gevraagde experimenten. Behandeling voor de chronische donoren vindt plaats ca 2 jaar na de start van het onderzoek.
Inschatting van belasting en risico
Voordelen: Er zijn geen voordelen verbonden aan deelname. Hierdoor moet het
risico en de belasting van deelname voor de
individuele proefpersoon voorzicht worden afgeworgen met het wetenschappelijke
nut van gecontroleerde humane
mijnworminfectiestudies voor vaccin- en geneesmiddelenontwikkeling.
Belasting en risico: Proefpersonen bezoeken het studiecentrum 9 keer
(deelnemers uit groep A) of 12 keer (deelnemers uit groep B). Controlebezoeken
duren ongeveer 15-20 minuten. De gecontroleerde mijnworminfectie duurt 2 uur.
Het afnemen van huidbiopten duurt 45 minuten.
Tijdens de controlebezoeken wordt bloed afgenomen. Proefpersonen worden
gevraagd regelmatig ontlasting te verzamelen.
Deelnemers wordt gevraagd een dagboek bij te houden om bijwerkingen en klachten
in te noteren.
Het onderzoek duurt 13 weken voor deelnemers uit groep A en ca. 2 jaar voor
deelnemers uit groep B.
Bij een natuurlijke infectie zijn de belangrijkste risico's ijzergebreksanemie
en eiwitverlies, maar dit is in gecontroleerde
mijwnorminfecties bij gezonde vrijwilligers nog niet eerder geobserveerd. De
risico's voor de proefpersonen hangen samen met de
blootstelling aan de larven, de behandeling met albendazol en het afnemen van
de huidbiopten.
Te verwachten bijwerkingen na infectie zijn huidreacties (uitslag en jeuk) en
gastro-intestinale klachten, zoals diarree en buikpijn. Huiduitslag ontstaat
direct na infectie. De duur van de uitslag in proefpersonen blootgesteld aan 1x
50 larven ligt tussen 0 en 34 dagen (mediaan: 27 dagen). Jeuk treedt ook op
direct na infectie en duurt ongeveer 3 dagen (mediaan), en maximaal 23 dagen.
Proefpersonen met een donkere huidskleur kunnen depigmentatie of
hyperpigmentatie krijgen op de infectieplek. Dit kan leiden tot blijvend,
zichtbare laesies van ongeveer één milimeter. Onze
ervaring met eerdere gecontroleerde mijnworminfecties is dat bijna alle
proefpersonen gastro-intestinale klachten ontwikkelen, maar
dat er grote inteindirviduele variatie is in de hevigheid van deze klachten.
Eerder vonden we geen relatie tussen de infectiedosis en
gastro-intestinale klachten. Bijwerkingen van de albendazol zijn hoofdpijn,
duizeligheid, tijdelijke alopecia en verhoogde leverenzymen.
Bij langdurige albendazol behandelingen wordt ook neutropenie beschreven, maar
dit is onwaarschijnlijk bij de korte behandelduur in deze studie (3 dagen).
Proefpersonen worden ook blootgesteld aan de risico's van een chronische
infectie, zoals ijzergebrek, ijzergebreksanemie en chronische buikklachten (bv.
flatulentie, buikpijn, diarree, misselijkheid, braken, opgezette buik). Eerder
zagen wij dat na chronische donoren asymptomatisch
waren na 16 weken en dat zij geen anemie ontwikkelden. Donoren komen jaarlijks
op controle.
Deelnemers kunnen ook lokale bijwerkingen ervaren van de twee biopsieën die
worden genomen, waaronder zwelling, blauwe plekken rond de wond of roodheid en
pijn. Deze effecten zullen naar verwachting enkele dagen aanhouden.
Littekenvorming met of zonder hypo- of hyperpigmentatie is een vaak voorkomende
complicatie na genezing van de huidbiopsieplaats.
Algemeen / deelnemers
Albinusdreef 2
Leiden 2333 ZA
NL
Wetenschappers
Albinusdreef 2
Leiden 2333 ZA
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, moet een
proefpersoon aan alle volgende voorwaarden voldoen
criteria:
1. De proefpersoon is >= 18 en <= 45 jaar oud en verkeert in goede gezondheid.
2. De proefpersoon heeft voldoende kennis van de procedures van het onderzoek
en gaat ermee akkoord zich daaraan te houden.
3. De proefpersoon kan goed met de onderzoeker communiceren en is beschikbaar
voor alle studiebezoeken.
4. De proefpersoon gaat ermee akkoord gedurende de gehele onderzoeksperiode
geen bloeddonatie aan Sanquin of voor andere doeleinden te geven.
5. De proefpersoon stemt ermee in om gedurende de periode niet te reizen naar
een gebied waar mijnwormen voorkomen
6. Proefpersoon heeft het toetstemmingsformulier ondertekend (let op: er zijn
verschillende geïnformeerde toestemmingsformulieren voor groep A- en
B-deelnemers).
Aanvullende inclusiecriteria voor deelnemers uit groep B:
1. Stemt ermee in besmet te blijven en zich ertoe te verbinden procedures en
regels te volgen.
2. Gaat ermee akkoord gedurende de gehele onderzoeksperiode geen bloeddonatie
aan Sanquin of voor andere doeleinden te geven.
3. Gaat akkoord om tijdens de studie niet te reizen naar een gebied waar
mijnwormen voorkomen.
4. Minimale eiproductie van 1500 epg aan het begin van de donorfase.
5. Voldoet niet aan de criteria voor intrekking zoals beschreven in rubriek
8.4.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Een potentiële proefpersoon die aan een van de volgende criteria voldoet, wordt
uitgesloten van deelname in dit onderzoek:
1. Elke voorgeschiedenis, of bewijs bij screening, van klinisch significante
symptomen, fysieke tekenen of abnormale laboratoriumwaarden die wijzen op
systemische aandoeningen, zoals cardiovasculaire, long-, nier-, lever-,
neurologische, dermatologische, endocriene,
kwaadaardig, hematologisch, infectieus, immuundeficiënt, psychiatrisch en andere
aandoeningen die de gezondheid van de vrijwilliger tijdens het onderzoek in
gevaar kunnen brengen, of interfereren met de interpretatie van de
onderzoeksresultaten. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot een van de
volgende:
• positieve HIV-, HBV- of HCV-screeningstests;
• het gebruik van immuunmodificerende geneesmiddelen binnen drie maanden vóór
aanvang van het onderzoek (inhalatie- en lokale corticosteroïden en orale
antihistaminica uitgezonderd) of het verwachte gebruik hiervan tijdens de
studieperiode;
• Het hebben van een van de volgende laboratoriumafwijkingen: ferritine <10 µg/
l, transferrine
<2,04 g/l of Hb <6,5 mmol/l voor vrouwen of <7,5 mmol/l voor mannen.
• voorgeschiedenis van maligniteit van enig orgaansysteem (behalve
gelokaliseerd basaalcelcarcinoom van de huid), behandeld of onbehandeld, in de
afgelopen 5 jaar;
• eventuele voorgeschiedenis van behandeling voor ernstige psychiatrische
aandoeningen door een psychiater in het verleden jaar;
• een geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik dat het normale sociale
functioneren in die periode verstoorde van één jaar vóór aanvang van de studie;
• inflammatoir darmsyndroom;
• regelmatige constipatie, resulterend in stoelgang minder dan drie keer per
week.
2. Bekende overgevoeligheid voor of contra-indicaties voor het gebruik van
albendazol, inclusief comedicatie waarvan bekend is dat deze een interactie
aangaat met het albendazolmetabolisme (bijv. carbamazepine, fenobarbital,
fenytoïne, cimetidine, theofylline, dexamethason).
3. Keloïdvorming in de voorgeschiedenis
4. Bekende allergie voor amfotericine B of gentamicine.
5. Voor vrouwelijke proefpersonen: positieve urinezwangerschapstest bij
screening
6. Positieve fecale qPCR voor mijnworm bij screening, eventuele bekende
voorgeschiedenis van mijnworminfectie of behandeling voor mijnworminfectie.
7. Medewerker of student zijn van het onderzoeksteam.
8. Huidige of vroegere littekens, tatoeages of andere verstoringen van de
huidintegriteit op de beoogde plaats van larvale toediening.
9. verhoogd risico op complicaties na huidbiopsie (bijvoorbeeld gebruik van
anticoagulantia, immunosuppressieve medicatie of het hebben van tatoeages in
het biopsiegebied).
10. Elke omstandigheid of situatie die de onafhankelijke toestemming van de
deelnemer zou kunnen beïnvloeden (bijvoorbeeld als u een directe collega of
familielid van het onderzoekspersoneel bent).
11. Elke andere omstandigheid of situatie die, naar de mening van de
onderzoeker, de deelnemer een onaanvaardbaar risico op letsel zou opleveren of
waardoor de deelnemer niet in staat zou zijn aan de vereisten van het protocol
te voldoen of die de integriteit van de gegevens in gevaar zou brengen.
Aanvullende exclusiecriteria voor deelnemers uit groep B:
1. Voor vrouwelijke proefpersonen: zwangerschap zoals bepaald door positief
urine-hCG gemeten vóór ontlastingsdonatie.
2. Het hebben van een van de volgende laboratoriumwaarden: ferritine <10 µg/l,
transferrine
<2,04 g/l of Hb <7,0 mmol/l voor vrouwen of <8,0 mmol/l voor mannen.
3. Positieve HIV-, HBV- of HCV-screeningstests vóór donatie.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| ClinicalTrials.gov | NCT06478498 |
| CCMO | NL86444.058.24 |