Een klinisch, gerandomiseerd, comparator gecontroleerd fase 3-onderzoek ter bestudering van de werkzaamheid en veiligheid van pembrolizumab (MK-3475) in combinatie met Bacillus Calmette-Guérin (BCG) bij deelnemers met hoog-risico niet-spierinvasieve blaaskanker (high-risk Non-muscle Invasive Bladder Cancer, HR NMIBC) die aanhoudt of terugkeert na BCG-inductie (KEYNOTE-676)

Cohort A-BCG Post-inductie Cohort
1. Mannelijke/vrouwelijke deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag
van het verstrekken van gedocumenteerde geïnformeerde toestemming zal worden
ingeschreven in deze studie
2. Hebben lokaal en BICR-bevestigde histologische diagnose van hoog-risico
niet-spier invasieve (T1, highgrade Ta en/of CIS) UC van de blaas
3. Eerder behandeld zijn met één adequate kuur van BCG-inductietherapie voor de
behandeling van HR NMIBC gedefinieerd als ten minste 5 intravesicale
instillaties van BCG binnen een periode van 10 weken.
4. Moet na adequate BCG-inductietherapie, aanhoudende of teruggekeerde HR NMIBC
hebben.
5. Een cystoscopie/TURBT hebben ondergaan om alle reseceerbare ziekte te
verwijderen binnen 12 weken voorafgaand aan randomisatie.
6. Weefsel hebben afgestaan voor biomarkeranalyse van de meest recente
TURBT/biopsieprocedures waaruit tumormonster beschikbaar is.
7. Een performancestatus van 0, 1 of 2 op de ECOG-performance schaal hebben,
zoals gemeten binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie.
8. Laat een toereikende orgaanfunctie zien. Monsters dienen binnen 14 dagen
voorafgaand aan randomisatie te worden verzameld.
9. Mannelijke deelnemers komen in aanmerking om deel te nemen indien zij
tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 7 dagen na de laatste
dosis
BCG met het volgende instemmen:
•Onthouding van heteroseksuele geslachtsgemeenschap als hun voorkeur en
gebruikelijke levensstijl (onthouding op lange termijn en aanhoudende basis) en
gaan ermee akkoord om onthoudit te blijven
Of
•Moet instemmen met het gebruik van anticonceptie, tenzij bevestigd dat
het azoospermisch is (vasectomized of secundair aan medische oorzaak)
10. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking om deel te nemen als zij niet
zwanger is of borstvoeding geeft, en ten minste 1 van de volgende voorwaarden
is van toepassing:
a) Is geen WOCBP
Of
b) Is een WOCBP en het gebruik van een anticonceptiemethode die zeer
effectief is (met een percentage van <1% per jaar), of worden onthoudt van
heteroseksuele geslachtsgemeenschap als hun voorkeurslevensstijl
(onthouding op lange termijn en persistent), tijdens de behandelingsperiode en
gedurende ten minste 7 dagen na de laatste dosis BCG of 20 dagen na de laatste
dosis pembrolizumab, wat het laatst komt
11. De deelnemer (of juridisch aanvaardbare vertegenwoordiger) verstrekt
gedocumenteerde geïnformeerde toestemming/instemming voor het onderzoek. De
deelnemer kan ook toestemmen/instemmen voor FBR. De deelnemer kan echter
deelnemen aan de hoofdstudie zonder deel te nemen aan FBR


Cohort B-BCG Naïef Cohort
12. Mannelijke/vrouwelijke deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag
van het verstrekken van gedocumenteerde geïnformeerde toestemming, worden
ingeschreven in deze studie
13. Hebben lokaal en BICR-bevestigde histologische diagnose van hoog-risico
niet-spier invasieve (T1, highgrade Ta en / of CIS) UC van de blaas
14. Cystoscopie/TURBT hebben ondergaan om alle resectable ziekte binnen 12
weken voorafgaand aan randomisatie te verwijderen
15. Weefsel hebben verstrekt voor biomarkeranalyse van de meest recente
TURBT/biopsieprocedures waaruit tumormonster beschikbaar is
16. Een prestatiestatus van 0, 1 of 2 hebben op de ECOG-prestatieschaal, zoals
beoordeeld binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie
17. Voldoende orgaanfunctie hebben. Specimens moeten worden verzameld binnen 14
dagen voorafgaand aan randomisatie
18. Mannelijke deelnemers komen in aanmerking om deel te nemen indien zij
tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 7 dagen na de laatste
dosis BCG met het volgende instemmen
•Onthouding van heteroseksuele geslachtsgemeenschap als hun voorkeur en
gebruikelijke levensstijl (onthouding op lange termijn en aanhoudende basis) en
gaan ermee akkoord om onthouditte blijven
Of
•Moet instemmen met het gebruik van anticonceptie, tenzij bevestigd dat
het azoospermisch is (vasectomized of secundair aan medische oorzaak)
19. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking om deel te nemen als zij niet
zwanger is of borstvoeding geeft, en ten minste een van de volgende voorwaarden
geldt:
a) Is geen WOCBP
Of
b) Is een WOCBP en met behulp van een anticonceptiemethode die zeer
effectief is (met een percentage van <1% per jaar), of worden onthouding van
heteroseksuele
geslachtsgemeenschap als hun voorkeur en gebruikelijke levensstijl
(onthouding op lange termijn en aanhoudende basis), tijdens de
behandelingsperiode en voor ten minste 7 dagen na de laatste dosis BCG of 120
dagen na de laatste dosis pembrolizumab, wat het laatst komt
20. De deelnemer (of juridisch aanvaardbare vertegenwoordiger indien van
toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming voor het
onderzoek. De deelnemer kan ook toestemmen/instemmen voor FBR. De deelnemer kan
echter deelnemen aan de hoofdstudie zonder deel te nemen aan FBR

Cohort A-BCG Post-inductie Cohort
1. Heeft persistent (blijft aanwezig of treedt op binnen 3 maanden [-2 weken]
tot 6 maanden [+4 weken] na het begin van bcg-inductie T1-ziekte na een
inductiekuur van BCG
2. Heeft een geschiedenis van of gelijktijdige lokaal geavanceerde
niet-resectable (dat wil zeggen, T2, T3, T4) of gemetastasitaire UC
3. Heeft gelijktijdige extra-vesical niet-spier invasieve urothelialcarcinoom,
gelijktijdige betrokkenheid van het bovenste darmkanaal, of invasieve prostaat
UC met inbegrip van T1 of meer ziekte, of ductale invasie
4. Heeft voorafgaande therapie gekregen met een anti-PD-1, anti-PD-L1, of
anti-PD L2-agent of met een middel dat gericht is op een ander stimulerend of
co remmend T-celreceptor
5. heeft voorafgaande systemische anti-kankertherapie met inbegrip van
onderzoeksmiddelen binnen 4 weken na aanvang van de behandeling van de studie
6. heeft voorafgaande radiotherapie ondergaan binnen 2 weken na aanvang van de
studiebehandeling
7. Heeft binnen 30 dagen na aanvang van de studiebehandeling een levend vaccin
gekregen
8. neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een
onderzoeksmiddel of heeft binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling
een onderzoeksapparaat gebruikt
9. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische
steroïde therapie of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7
dagen na het begin van de studiebehandeling
10. Heeft een bekende extra maligniteit die vordert of een actieve behandeling
in de afgelopen 3 jaar heeft vereist
11. Heeft overgevoeligheid voor pembrolizumab en/of een van haar excipiënten
12. Heeft een actieve auto-immuunziekte die in de afgelopen 2 jaar systemische
behandeling heeft vereist
13. Heeft een geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis die steroïden
vereist of heeft huidige pneumonitis
14. Heeft 1 of meer van de volgende contra-indicaties voor BCG: voorafgaande
BCG-sepsis of systemische infectie, totale blaasincontinentie of een negatieve
ervaring met een eerdere BCG-instillatie die resulteerde in stopzetting van de
behandeling en het voorkomen van terugtrekking met BCG
15. Heeft een actieve infectie of diagnose die systemische antimicrobiële
therapie vereist
16. Heeft een bekende voorgeschiedenis van hiv-infectie
17. Heeft een bekende voorgeschiedenis van hepatitis B of bekend actief
hepatitis C-virus
18. Heeft de huidige actieve tuberculose
19. heeft een stoornis van psychiatrische of drugsmisbruik gekend die de
samenwerking met de vereisten van het onderzoek zou verstoren
20. Heeft een allogene-weefsel/vaste orgaantransplantatie gehad
21. Heeft een contra-indicatie(s) tot IV-contrast of kan op een andere manier
geen screening beeldvorming met het IV-contrast laten uitvoeren


Cohort B-BCG Naïef Cohort
22. Heeft een geschiedenis van of gelijktijdig lokaal geavanceerde of
gemetastaseerlijke UC
23.Heeft gelijktijdige extra-vesical niet-spier invasieve UC of een
geschiedenis van extra-vesical niet-spier invasieve UC dat in afgelopen 2 jaar
terug is gekomen.
24. Heeft een contra-indicatie(s) tot IV-contrast of kan op een andere manier
geen screening beeldvorming met het IV-contrast laten uitvoeren
25. heeft voorafgaande therapie gekregen met een anti-PD-1, anti-PD-L1, of
anti-PD L2-middel of met een middel dat gericht is op een ander stimulerend of
co remmend T-celreceptor
26. heeft in de afgelopen 2 jaar voorafgaand aan de studie
27. heeft voorafgaande systemische anti-kankertherapie met inbegrip van
onderzoeksmiddelen binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling
28. heeft voorafgaande radiotherapie ondergaan binnen 2 weken na aanvang van de
studiebehandeling
29. heeft binnen 30 dagen na aanvang van de studiebehandeling een levend vaccin
gekregen
30. neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een
onderzoeksmiddel of heeft binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling
een onderzoeksapparaat gebruikt
31. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische
steroïde therapie of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7
dagen na het begin van de studiebehandeling
32. Heeft een bekende extra maligniteit die vordert of een actieve behandeling
in de afgelopen 3 jaar heeft vereist
33. heeft overgevoeligheid voor pembrolizumab en/of een van haar excipiënten
34. heeft een actieve auto-immuunziekte die in de afgelopen 2 jaar systemische
behandeling heeft vereist
35. Heeft een geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis die steroïden
vereist of heeft huidige pneumonitis.
36. Heeft een of meer van de volgende contra-indicaties voor BCG: voorafgaande
BCG-sepsis of systemische infectie, totale blaasincontinentie of een negatieve
ervaring met een eerdere BCG-instillatie die resulteerde in stopzetting van de
behandeling en het voorkomen van terugtrekking met BCG
37. Heeft een actieve infectie of diagnose die systemische antimicrobiële
therapie vereist
38. Heeft een bekende voorgeschiedenis van hiv-infectie.
39. Heeft een bekende voorgeschiedenis van hepatitis B of bekende actieve
hepatitis C-virusinfectie
40. Heeft de huidige actieve tuberculose
41. heeft een stoornis van psychiatrische of drugsmisbruik gekend die de
samenwerking met de vereisten van het onderzoek zou verstoren
42. Heeft een allogene-weefsel/vaste orgaantransplantatie gehad