Een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase 2-onderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van ravulizumab bij volwassen deelnemers met proliferatieve lupus nefritis (LN) of immunoglobuline A-nefropathie (IgAN)

Lupus-nefritis komt voor bij ongeveer 50% van de patiënten met systemische
lupus erythematosus (SLE), een auto-immuunziekte die wordt veroorzaakt door
verlies van tolerantie voor zelfantigenen, de productie van auto-antilichamen
en afzetting van complement-fixerende immuuncomplexen (IC's) in beschadigde
weefsels
(Bao, 2015). De diagnose van LN wordt bepaald door nierbiopsie volgens de
nomenclatuur en classificatie van de International Society of Nephrology /
Renal Pathology Society (ISN / RPS) van 2018, herzien op basis van het rapport
uit 2003 (Bajema, 2018; Markowitz, 2007). In totaal zijn er 6 klassen van LN:
klassen I tot en met VI (Markowitz, 2007). De subgroep van patiënten met SLE
die LN ontwikkelen, heeft de slechtste prognose (Hoover, 2016). Lupus-nefritis
die leidt tot CKD is een onafhankelijke belangrijke risicofactor voor algehele
mortaliteit en morbiditeit toegeschreven aan cardiovasculaire aandoeningen en
septische shock. Met de huidige inductie- en onderhoudstherapieën is de
mortaliteit na 5 jaar ongeveer 20% en het risico op het ontwikkelen van ESRD na
5, 10 en 15 jaar respectievelijk 11%, 17% en 22% (Mageau, 2019). Herhaling van
LN na behandeling (nieraanval) treedt binnen op
1 jaar bij tot 25% van de patiënten en wordt in verband gebracht met een
verhoogd risico op progressie van chronische nierziekte (Almaani, 2017).

De pathofysiologie van LN omvat meerdere overlappende routes waarbij complement
dient als mediator van een abnormale immuunrespons (Bao, 2015; Pickering, 2000;
Schur, 1988). De terminale complement componenten (C5a en terminale complement
complex [C5b-9]) triggeren acuut
cellulaire ontstekingsreacties door activering van interleukine- en
cytokinesignalering. Complement dient ook om immunoglobulinen en IC's in de
nier te fixeren. In feite zijn complement- en complement-splitproducten een
prominente histologische bevinding in nierbiopsieën van LN (Biesecker, 1981;
Wilson, 2019). Serumniveaus van deze auto-immuun- en complementaire biomarkers
zijn gekoppeld aan ziekteactiviteit (Birmingham, 2015; Dall'Era, 2011).
Verlagingen in complementcomponenten 3, 4 en 1q (C3, C4 en C1q) worden
geassocieerd met de novo LN- en LN-fakkels. Evenzo correleren niveaus van
complementbiomarkers met ziekteactiviteit bij SLE (Kim, 2019). Herstel van
complementregulatie kan de nierrespons verbeteren door acute
ontstekingsremmende effecten en blijvende effecten op IC-afzetting in de nier.
Anti-C5-therapie is dus veelbelovend voor zowel inductiebehandeling voor
actieve proliferatieve LN als onderhoudsbehandeling van chronische LN.

Het American College of Rheumatology (ACR), en gezamenlijke aanbevelingen van
de European League Against Rheumatism (EULAR) en European Renal
Association-European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA), bevelen
immunosuppressiebehandeling aan voor klasse III,
IV, III / V en IV / V LN ook wel "proliferatieve" LN genoemd (Bertsias, 2012).
De richtlijnen zijn het eens over inductiebehandeling met glucocorticoïden plus
mycofenolaatmofetil (MMF) of cyclofosfamide. Voor onderhoudstherapie komen de
richtlijnen voor MMF of azathioprine overeen met
of zonder lage dosis glucocorticoïden. Bij patiënten met LN is het
belangrijkste doel van de therapie het voorkomen van progressie van chronische
nierziekte, ESRD en overlijden. Het niet bereiken van remissie, in het
bijzonder volledige remissie, is een van de belangrijkste risicofactoren voor
progressie van nierziekte. Dus op korte termijn
volledige en gedeeltelijke nierremissies worden gebruikt om de werkzaamheid van
standaardzorg en nieuwe therapieën te beoordelen. Na 6 tot 12 maanden
behandeling bereikt echter slechts 10% tot 40% van de patiënten een complete
renale respons (CRR) met standaardzorg (Parikh, 2016).

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-507977-16-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Om de werkzaamheid van ravulizumab te evalueren in vergelijking met placebo om
proteïnurie te verminderen bij volwassen deelnemers met LN of IgAN

Onderzoek ALXN1210-NEPH-202 is een fase 2, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd, multicenter onderzoek met ravulizumab als aanvulling op
achtergrondtherapie die consistent is met de standaardbehandeling bij 120
volwassen deelnemers (18 tot 75 jaar) met LN of IgAN. Alle deelnemers moeten
nai*ef zijn als aanvulling op de behandeling met remmers en een diagnose hebben
van LN met een actieve opvlamming of IgAN op basis van nierbiopsie, geschatte
glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) >= 30 ml / min / 1,73 m2 en protei*nurie
[gedefinieerd als urine-eiwit tot creatinineverhouding (UPCR) >= 1 g / g uit
e*e*n 24-uurs urinecollectie (LN-cohort) of als gemiddeld eiwit >= 1 g / 24-uur
uit 2 geldige 24-uurs-verzamelingen (IgAN-cohort)]. Deelnemers aan het
IgAN-cohort moeten zijn behandeld met stabiele doses van het maximaal
getolereerde renine-angiotensinesysteem (RAS) -remmende medicatie en een
gecontroleerde, stabiele bloeddruk (<140/90 mmHg) gedurende >= 3 maanden
voorafgaand aan de screening. Ongeveer 60 deelnemers in elk ziektecohort zullen
willekeurig worden toegewezen in een verhouding van 2: 1 om ravulizumab of
placebo te krijgen (40 ravulizumab, 20 placebo). Randomisatie wordt
gestratificeerd op basis van de vraag of de inductiebehandeling met
corticosteroi*den is gestart voorafgaand aan de screening of tijdens de
Screeningsperiode voor deelnemers aan het LN-cohort en door gemiddelde
protei*nurie (1 tot 2 g / dag versus> 2 g / dag) van 2 geldige 24-uurs
urinecollecties tijdens de screeningperiode voor deelnemers aan het
IgAN-cohort. Het onderzoek bestaat uit een screeningperiode van maximaal 6
weken, een initie*le evaluatieperiode van 26 weken, een verlengingsperiode van
24 weken en een follow-upperiode van 36 weken na de behandeling.

Ravulizumab is geformuleerd met een pH van 7,0 en wordt geleverd in flacons voor eenmalig gebruik van 30 ml. Elke flacon met ravulizumab bevat 300 mg ravulizumab (10 mg / ml) in 10 mM natriumfosfaat, 150 mM natriumchloride, 0,02% polysorbaat 80 en water voor injectie. Het vergelijkingsproduct (placebo) is geformuleerd als een bijpassende steriele, heldere, kleurloze oplossing met dezelfde buffer componenten, maar zonder actief ingrediënt. Het doseringsregime bestaat uit een oplaaddosis gevolgd door een onderhoudsdosering die q8w wordt toegediend. De onderhoudsdosering wordt gestart 2 weken na toediening van de oplaaddosis. Dosering op basis van gewicht zal gebaseerd zijn op het lichaamsgewicht van de deelnemer geregistreerd op de dag van de infusie bezoek. Als het gewicht op de dag van de infusie niet kan worden bepaald, mag het gewicht dat tijdens het meest recente voorafgaande studiebezoek is geregistreerd, worden gebruikt. Tijdens de initiële evaluatieperiode (dag 1 tot en met week 26) worden de deelnemers in elk cohort 2: 1 gerandomiseerd om geblindeerde doses ravulizumab of placebo te ontvangen. - Ravulizumab-groep: deelnemers krijgen een geblindeerde oplaaddosis ravulizumab via IV-infusie op dag 1, gevolgd door een geblindeerde onderhoudsdosis in week 2 en daarna q8w tot het einde van de initiële evaluatieperiode - Deelnemers aan de placebogroep zullen een geblindeerde bijpassende placebodosis ontvangen via IV-infusie op dag 1, gevolgd door een geblindeerde bijpassende placebodosis in week 2, daarna q8w tot het einde van de initiële evaluatieperiode. Tijdens de verlengingsperiode (week 26 tot en met week 50) gaan deelnemers aan het LN-cohort door met hetzelfde onderhoudsregime. In het IgAN-cohort zullen deelnemers in de placebogroep overschakelen naar een geblindeerde oplaaddosis ravulizumab in week 26 en deelnemers aan de ravulizumabgroep zullen een geblindeerde dosis ravulizumab krijgen van 900 mg in week 26. Vanaf week 28 krijgen alle deelnemers aan het IgAN-cohort ontvangt tot het einde van de verlengingsperiode open-label, op gewicht gebaseerde doses ravulizumab (tabel 9) q8w.

-De studie duurt in totaal ongeveer 86 weken.
-Extra bezoeken aan het ziekenhuis
-Extra fysieke onderzoeken en zwangerschapstesten
- Er wordt ongeveer 468 ml bloed afgenomen. Deze hoeveelheid levert geen
problemen op (ter vergelijking: een bloeddonatie omvat 500 ml bloedonderzoeken.
Mogelijke bijwerkingen van bloedafname zijn flauwvallen, verwardheid, een zere
plek en een gevoelig gebied op de injectieplaats en, in zeldzame gevallen, een
infectie.
-Meningokokkeninfectie: Patiënten die het onderzoeksmiddel krijgen, zelfs na
een enkele dosis, lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van ernstige
infecties veroorzaakt door de bacterie Neisseria meningitidis. De infectie kan
de weefsels rondom de hersenen en het ruggenmerg aantasten
(meningokokkenmeningitis) of kan zich in het bloed ontwikkelen
(meningokokkensepsis). Meningokokkeninfecties kunnen snel levensbedreigend of
fataal worden. Het is erg belangrijk dat de infectie vroegtijdig wordt
gediagnosticeerd en behandeld. Als patiënten niet onlangs zijn gevaccineerd,
krijgen ze een vaccin ter bescherming tegen de bacteriën die
meningokokkeninfecties veroorzaken. Vaccinatie alleen is mogelijk niet
voldoende om infectie met Neisseria meningitidis te voorkomen. De
onderzoeksarts kan ook antibiotica voorschrijven om patiënten tegen infectie te
beschermen.
-Mogelijke uitslag of oppervlakkige irritatie van de huid door de ECG-stickers.