Primaire doelstelling• Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van een eenmalige, intrathalamische toediening van AVB 101 aan patiënten met FTD GRN.Secundaire doelstelling• Beoordelen van de voorlopige klinische en biomarkermeetwaarden voor…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Congenitale en erfelijke aandoeningen NEG
- Structurele hersenaandoeningen
- Dementie en amnestische stoornissen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire eindpunten
Gedurende een initiële periode van 26 weken en een follow-upperiode van in
totaal 5 jaar:
• Aantal en incidentie van AE*s, SAE*s en klinisch betekenisvolle afwijkende
waarden van laboratoriumonderzoek;
• Verandering ten opzichte van baseline in vitale functies, ecg-parameters, en
lichamelijke en neurologische onderzoeken;
• Verandering ten opzichte van baseline in de MMSE;
• Verandering ten opzichte van baseline in de biochemische en hematologische
waarden van laboratoriumonderzoek met betrekking tot de veiligheid;
• Tijd tot het bereiken van klaring van vectorgenomen in plasma en sperma
(uitsluitend mannen);
• Incidentie van tijdens de behandeling voorkomende suïcidale gedachten of
suïcidaal gedrag als gemeten op de C SSRS; en
• Verandering ten opzichte van baseline in MRI-resultaten waaronder oedeem,
ontsteking, presymptomatische/symptomatische bloeding en andere structurele
veranderingen.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten
Gedurende een initiële periode van 26 weken en een follow-upperiode van in
totaal 5 jaar:
• Verandering ten opzichte van baseline in PGRN-eiwitconcentratie in CSF en
bloed. Gedurende een initiële periode van 52 weken en een follow-upperiode van
in totaal 5 jaar:
• Verandering ten opzichte van baseline in NfL-concentratie in CSF en bloed.
Gedurende een follow-upperiode van 5 jaar:
• Verandering ten opzichte van baseline in CDR+NACC FTLD SB-score; en
• Verandering in CGI C, PGI C, en CaGI C.
Verkennende eindpunten
Gedurende een follow-upperiode van 5 jaar:
• Verandering ten opzichte van baseline in GFAP-concentratie in CSF en bloed;
• Verandering ten opzichte van baseline in samengestelde GENFI Cog-score;
• Verandering ten opzichte van baseline in hersenvolume waaronder gehele
hersenen, witte stof, grijze stof, ventrikels, thalamus en hippocampus;
corticale dikte; en WS-integriteit (T1/T2/FLAIR MRI);
• Verandering ten opzichte van baseline in ontstekingsmarkers en lysosomale
markers in CSF; en
• Verandering in de Winterlight Speech Assessment-score.
Gedurende een follow-upperiode van 5 jaar:
• Verandering ten opzichte van baseline in AAV9-immunogeniciteit in bloed (AAV9
ELISPOT en anti AAV9-antilichaam) en CSF (anti AAV9-antilichaam); en
• Verandering ten opzichte van baseline in PGRN-immunogeniciteit in bloed
(hPGRN ELISPOT en anti hPGRN-antilichaam) en CSF (anti PGRN-antilichaam).
Achtergrond van het onderzoek
AVB-101 is een recombinant adeno-geassocieerd virus serotype 9 (AAV9) vector
die DNA bevat dat codeert voor het humaan granuline (GRN) gen, wat leidt tot
expressie van progranuline (PGRN) onder controle van een neuronale specifieke
promotor (humaan synapsine), ontworpen om fysiologische niveaus van PGRN bij
haplo-onvoldoende individuen te herstellen. Een uitgebreid overzicht van
AVB-101 is opgenomen in de Investigator's Brochure (IB).
De beschikbare niet-klinische gegevens suggereren dat AVB-101 een acceptabel
veiligheidsprofiel heeft en de symptomen kan verbeteren
en de overleving verlengen bij personen met frontotemporale dementie (FTD) met
GRN-mutaties en bij presymptomatische dragers van een GRN-mutatie met een hoog
risico op fenoconversie.
AVB-101 heeft werkzaamheid aangetoond in een gevestigd ziektemodel
(PGRN-deficiënte knock-out muizen). Biodistributiestudies bij grote dieren
(schapen en niet-menselijke primaten [NHP's]) tonen aan dat AVB-101, toegediend
als een eenmalige, stereotactische, door convectie versterkte afgifte (CED) aan
de thalamus resulteert in robuuste, dosisafhankelijke expressie van PGRN-eiwit
naar hersenvocht (CSF), en brede distributie naar hersenweefsel, inclusief
relevante corticale regio's die zijn aangetast in FTD-pathologie. In de Good
Laboratory Practice (GLP) toxicologische studie werd aangetoond dat toediening
van zowel hoge als lage doses AVB-101 werd getolereerd en zonder duidelijke
bijwerkingen bij Cynomolgus-apen gedurende maximaal 3 maanden. De resultaten
van het niet-klinische programma tot nu toe zijn gedetailleerd in het IB.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling
• Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van een eenmalige,
intrathalamische toediening van AVB 101 aan patiënten met FTD GRN.
Secundaire doelstelling
• Beoordelen van de voorlopige klinische en biomarkermeetwaarden voor de
werkzaamheid van een eenmalige, bilaterale, intrathalamische toediening van AVB
101 aan patiënten met FTD GRN.
Verkennende doelstellingen
• Verder verkennen van de voorlopige werkzaamheid van een eenmalige,
bilaterale, intrathalamische toediening van AVB 101 aan patiënten met
FTD GRN.
• Beoordelen van het effect op immunogeniciteit van een eenmalige, bilaterale,
intrathalamische toediening van AVB 101 aan patiënten met FTD GRN.
Onderzoeksopzet
Dit is een open-label fase 1/2-onderzoek met oplopende dosis ter beoordeling
van de veiligheid en voorlopige werkzaamheid van door adeno-geassocieerd virus
serotype 9 afgescheiden PGRN bij patiënten met FTD GRN van 30 tot en met 75
jaar. Patiënten krijgen een eenmalige, bilaterale, intrathalamische toediening
van AVB 101 met een primaire analyse 26 weken na de behandeling, een
tussentijdse analyse elke 6 tot 12 maanden daarna en een afsluitende analyse na
5 jaar. Alle patiënten die een dosis AVB 101 krijgen, worden gedurende 5 jaar
na de toediening van AVB 101 opgevolgd overeenkomstig de huidige richtlijnen
voor aanbevolen follow-up voor gentherapie met adeno-geassocieerd virus.
Er worden ongeveer 10 tot 15 symptomatische patiënten en optioneel maximaal 9
presymptomatische patiënten geïncludeerd in ongeveer 20 onderzoekscentra in het
Verenigd Koninkrijk, Europa en de Verenigde Staten. Het onderzoeksmiddel (AVB
101) wordt toegediend in centra die gespecialiseerd zijn in neurochirurgie met
expertise in gentherapie via stereotactische neurochirurgie onder toezicht van
een centrale neurochirurgische commissie. Indien mogelijk worden de patiënten
behandeld in het land waar ze wonen. Als ze naar een regionaal expertisecentrum
moeten gaan, worden ze indien nodig begeleid door een vertaler. Als dit niet
mogelijk is, gaan de patiënten naar een neurochirurgisch centrum in een ander
land. Dit wordt doorgegeven aan de centra voor neurologie en de patiënten
tijdens de toestemmingsprocedure. Indien nodig worden de patiënten ondersteund
door een gespecialiseerde begeleidingsdienst met vertaalservice.
De maximale duur van het onderzoek is ongeveer 63 maanden per patiënt. Dit
bestaat uit
een screeningsperiode van ~12 weken, behandelingsperiode en daarna een
follow-upperiode van 60 maanden.
De planning is om in dit onderzoek minimaal 2 dosisniveaus AVB 101 te
beoordelen in 2 cohorten met symptomatische patiënten. Indien nodig kan er een
extra cohort worden toegevoegd om de optimale dosis verder te kunnen bepalen.
De startdosis is 8 x 10^11 vg/hersenen (4 x 10^11 vg/thalamus), waarvan op
basis van niet-klinische gegevens wordt verwacht dat het een potentieel
werkzame dosis is. De doses op daaropvolgende dosisniveaus worden bepaald op
basis van een beoordeling van de cumulatieve veiligheidsgegevens en het advies
van een veiligheidscommissie, in relatie tot de geplande 3 voudige
escalatiestap tussen dosisniveaus. De in dit onderzoek onderzochte dosisniveaus
zijn niet hoger dan het geplande maximale dosisniveau van 7,2 x 10^12
vg/hersenen. Dit is de hoogst onderzochte dosis in het toxicologisch
GLP-onderzoek bij niet-menselijke primaten, waarbij geen klinische bevindingen
zijn gedaan.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Geschikte patiënten krijgen een eenmalige dosis AVB 101 op omgevingstemperatuur via een bilateraal, intrathalamisch infuus op onderzoeksdag 0 (behandelingsbezoek). AVB 101 wordt gemengd met een gadoliniumhoudend contrastmiddel tijdens de farmaceutische bereiding om de afgifte op de intraoperatieve MRI direct zichtbaar te maken. Een neurochirurgische commissie houdt toezicht op de plaatsing van het thalamisch infuus en het gebruik van gestandaardiseerde stereotactische technieken voor MRI-compatibele katheterplaatsing wordt beschreven in het Neurosurgery Manual. Er wordt een doelvolume van 2500 ±50 µl per hemisfeer toegediend onder realtime MRI-begeleiding met een gepland debiet van maximaal 15 µl/min via door convectie versterkte afgifte overeenkomstig de procedure die wordt beschreven in het Neurosurgical Administration Manual. De neurochirurg bepaalt of de toediening vóór het bereiken van de doeldosis moet worden gestopt op basis van de intraoperatieve situatie (bijv. volledige vulling van de doelstructuur, excessief perivasculair verlies). Geschat wordt dat de totale procedure onder algehele anesthesie 8 tot 10 uur zal duren.
Inschatting van belasting en risico
De potentiële risico's van behandeling met AVB-101 zijn gebaseerd op
niet-klinische gegevens met AVB-101 en/of bekende potentiële risico's van
andere AAV9-gentherapieën. De IB bevat gedetailleerde informatie over de
mogelijke risico's die kunnen worden geassocieerd met AVB-101 en de
toedieningsprocedure. Op basis van de bestaande niet-klinische AVB-101-gegevens
en andere klinische onderzoeken bij mensen waarbij een AAV9-vector werd
gebruikt, worden de risico's van AVB-101 voor intrathalamische infusie als
minimaal beschouwd. Dit is een eerste studie van AVB-101 bij mensen, die is
ontworpen om gegevens te genereren die de verdere ontwikkeling van AVB-101
zullen informeren als een therapie om de progressie van FTD bij proefpersonen
met GRN-mutaties te vertragen of te stoppen en mogelijk fenoconversie bij
presymptomatische dragers met een hoog risico op het ontwikkelen van klinische
FTD. De onderzoekspopulatie omvat proefpersonen met symptomatische ziekte,
evenals een optioneel cohort van presymptomatische proefpersonen met een risico
op fenoconversie op basis van een biomarker met verhoogd risico, NfL. Dit
weerspiegelt zowel het waarschijnlijke optimale verwachte voordeel: risico voor
de gegeven therapeutische benadering, als de praktische aspecten en motivatie
voor deelname aan het onderzoek zoals uitgedrukt door proefpersonen/verzorgers.
Proefpersonen met gevorderde dementie worden uitgesloten omdat niet wordt
verwacht dat een dergelijke gevorderde pathologie kan worden gered en daarom is
de baten-risicoverhouding twijfelachtig, en bovendien zou het vanuit praktisch
oogpunt voor dergelijke proefpersonen onmogelijk zijn om aan de studievereisten
te voldoen. Aangezien AVB-101 een geneesmiddel voor onderzoek is, is het
mogelijk dat er onvoorziene of onverwachte geneesmiddelreacties en toxiciteiten
optreden. De huidige niet-klinische gegevens die beschikbaar zijn voor AVB-101
laten nog geen uitgebreide beoordeling van het baten-risicoprofiel toe. Dit
protocol is echter ontworpen om risico's voor proefpersonen te beperken door
middel van een gedetailleerd plan voor zorgvuldige veiligheidsbewaking,
systematische beoordeling van bijwerkingen (AE's) en ernstige AE's (SAE's) en
actieve geneesmiddelenbewakingsbeoordeling om te beoordelen op
veiligheidssignalen of trends. De geïdentificeerde risico's worden daarom
gerechtvaardigd door de verwachte voordelen die aan proefpersonen kunnen worden
geboden.
Algemeen / deelnemers
Hatton Garden 86 5th Floor
London EC1N 8QQ
GB
Wetenschappers
Hatton Garden 86 5th Floor
London EC1N 8QQ
GB
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Patiënten komen in aanmerking voor inclusie in het onderzoek als ze aan alle
volgende criteria voldoen:
1. Ze zijn een man of vrouw van 30 tot en met 75 jaar bij screening;
2. Ze zijn drager van een pathogene granuline (GRN)-mutatie, bevestigd via een
door de opdrachtgever goedgekeurde genetische test;
3. Ze hebben OFWEL symptomatische frontotemporale dementie (FTD) OF zijn
presymptomatische drager van een pathogene GRN-mutatie met het risico op
conversie op basis van neurofilament lichte keten (NfL) in plasma *20 pg/ml;
4. Indien symptomatisch, aanwezigheid van 1 of meer van de criteria voor de
diagnose van mogelijke gedragsvariant van FTD of primaire progressieve afasie;
5. Ze hebben een onderzoekspartner die goed over het onderzoek is geïnformeerd
en die de patiënt gedurende het gehele onderzoek kan ondersteunen;
6. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen moeten een negatieve zwangerschapstest
op serum hebben bij screening en moeten een negatieve urinezwangerschapstest
hebben en mogen geen borstvoeding geven in de 2 weken vóór de behandeling;
7. Seksueel actieve patiënten moeten instemmen met het gebruik van een zeer
doeltreffende barrière-anticonceptiemethode totdat er ten minste 3
achtereenvolgende negatieve testresultaten zijn op basis van vector shedding in
bloedmonsters (of spermamonsters voor mannelijke patiënten, indien mogelijk)
die met een tussenperiode van ten minste 1 week zijn afgenomen/verzameld;
8. Ze zijn in staat en bereid om zich te houden aan alle procedures en het
schema voor onderzoeksbezoeken zoals beschreven in het protocol; en
9. De patiënt en/of wettelijke vertegenwoordiger is in staat en bereid om
schriftelijke toestemming te geven vóór onderzoeksdeelname. Als een patiënt
naar mening van de onderzoeker niet de in staat is om toestemming te geven,
moet er van de patiënt instemming worden verkregen, indien dit vereist is
overeenkomstig de lokale wet- en regelgeving en gewoonten, plus de
schriftelijke toestemming van een wettelijke vertegenwoordiger. In landen waar
personen die niet in staat zijn om toestemming te gegeven op grond van de
lokale wet- en regelgeving en gewoonten niet aan dit onderzoek mogen deelnemen,
worden deze personen niet in het onderzoek geïncludeerd.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Patiënten worden uitgesloten van het onderzoek indien een of meer van de
volgende criteria van toepassing zijn:
1. Ze hebben een mutatie in het GRN-gen die is geclassificeerd als *niet
pathogeen*, *vermoedelijk goedaardige variant* of *goedaardige variant* in de
Alzheimer*s Disease and Frontotemporal Dementia Mutation Database;
2. Ze hebben ernstige dementie, gedefinieerd als Clinical Dementia
Rating+National Alzheimer*s Coordinating Center frontotemporal lobar
degeneration global score van 3,0, waardoor ze niet in staat zijn om zich te
houden aan onderzoeksprocedures en/of blootgesteld worden aan een
onaanvaardbaar veiligheidsrisico;
3. Ze hebben een gelijktijdige ziekte die kan resulteren in een cognitieve
stoornis die geen verband houdt met mutaties in het GRN-gen, zoals andere
oorzaken van dementie, neurosyfilis, hydrocefalus, beroerte, ischemische ziekte
van de kleine bloedvaten, niet onder controle gebrachte hypothyreoïdie, of een
vitamine B12-deficiëntie;
4. Ze hebben een klinisch significante afwijking op een MRI-scan (beeldvorming
met magnetische resonantie) bij screening die beschouwd wordt als een
contra-indicatie voor een intrathalamisch infuus;
5. Ze hebben een chirurgisch significant patroon van hersenatrofie op een
MRI-scan bij screening, wat een belemmering vormt voor een gepland
neurochirurgisch traject;
6. Ze zijn eerder behandeld met gen- of celtherapie;
7. Ze hebben een eerdere behandeling gehad met een experimenteel middel binnen
60 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat het langst is) vóór de
behandeling met het onderzoeksmiddel;
8. Ze hebben een gelijktijdige ziekte, een klinisch significante afwijkende
laboratoriumwaarde of een behandeling gehad die, naar de mening van de
onderzoeker, een onaanvaardbaar veiligheidsrisico met zich meebrengt voor de
patiënt of een belemmering vormt voor de uitvoering van het onderzoek of het
vermogen van de patiënt om zich aan de onderzoeksprocedures te houden;
9. Ze hebben een maligniteit binnen 5 jaar vóór screening, met uitzondering van
basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ van de
cervix dat succesvol is behandeld;
10. Ze hebben een contra-indicatie voor MRI overeenkomstig lokale richtlijnen;
11. Ze hebben een contra-indicatie voor gadoliniumhoudende contrastmiddelen
overeenkomstig lokale richtlijnen;
12. Ze hebben een contra-indicatie voor algehele anesthesie voor een periode
van maximaal 10 uur en/of cardiopulmonale aandoeningen die zouden resulteren in
een hogere risicoklasse volgens de American Society of Anesthesiology;
13. Ze hebben een contra-indicatie voor lumbaalpunctie overeenkomstig lokale
richtlijnen;
14. Ze zijn binnen 12 weken vóór screening in het ziekenhuis opgenomen geweest
in verband met een grote medische ingreep of operatie met algehele anesthesie
of een dergelijke ingreep staat gepland tijdens het onderzoek;
15. Ze gebruiken anticoagulantia bij screening of de verwachting bestaat dat ze
deze nodig hebben tijdens de behandelingsperiode.
Bloedplaatjesaggregatieremmers zijn aanvaardbare gelijktijdige geneesmiddelen
als hiermee ten minste 48 uur vóór de behandeling kan worden gestopt;
16. Ze hebben een voorgeschiedenis van een eerdere ernstige of recente ziekte
door het coronavirus 2019 (COVID 19) zoals gedefinieerd door (1) een
voorgeschiedenis van ziekenhuisopname vanwege ernstige ziekte op enig moment,
(2) een voorgeschiedenis van significante respiratoire symptomen op enig
moment, of (3) presymptomatische of licht symptomatische positieve COVID 19
binnen 12 weken vóór de geplande behandeling;
17. Ze zijn positief getest op drugsgebruik;
18. Ze hebben een voorgeschiedenis van een stoornis in het gebruik van middelen;
19. Ze hebben een implantaat voor diepe hersenstimulatie, een
ventriculoperitoneale shunt of andere shunt voor de afvoer van hersenvocht of
een ander implantaat;
20. Er zijn aanwijzingen voor een suïciderisico, zoals vastgesteld aan de hand
van de Columbia-Suicide Severity Rating Scale, gedefinieerd als een
suïcidepoging binnen 6 maanden vóór screening of een significant suïciderisico
volgens het oordeel van de onderzoeker; of
21. Ze hebben een bekende of vermoede intolerantie of overgevoeligheid voor het
onderzoeksmiddel of een of meer van de vermelde bestanddelen.
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2022-002568-62-NL |
| CCMO | NL82614.000.22 |