Een fase 3-, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van AL001 bij personen met een verhoogde kans op of met frontotemporale dementie als gevolg van heterozygote mutaties in het progranuline-gen.

Frontotemporale dementie is een zeldzame progressieve ziekte die gedrag,
taalkennis of beweging aantast, waardoor het moeilijk wordt om activiteiten te
plannen, met anderen te communiceren of dagelijkse taken uit te voeren. De
diagnose wordt gesteld aan de hand van tekenen en symptomen als ongepast gedrag
op het werk of in sociale situaties, moeite met spreken en het begrijpen van
taal, of problemen met beweging of dagelijkse activiteiten. Er zijn geen
goedgekeurde behandelingen om de ziekte te vertragen of te stoppen. De
symptomen van FTD kunnen echter door de behandelend arts worden behandeld met
medicaties. De duur van progressie van de ziekte kan variëren van 2 tot 20 jaar
na een juiste diagnose en kan afhangen van de onderliggende oorzaak van FTD.
Sommige personen hebben een familiegeschiedenis van FTD (familiale of erfelijke
FTD) die wordt veroorzaakt door een genmutatie die van invloed is op de
eiwitten die essentieel zijn voor de normale werking en overleving van
hersencellen. Mutaties in het progranuline-gen verminderen de hoeveelheid
progranuline in het lichaam. Progranuline is een eiwit dat betrokken is bij de
overleving van cellen en het reguleren van ontsteking. Normale niveaus van
progranuline zijn vereist om de hersenen goed te laten werken.
AL001 wordt onderzocht voor de behandeling van personen met een
progranuline-genmutatie die FTD veroorzaakt.
AL001 is een antilichaam, een molecuul dat kan binden aan andere moleculen of
receptoren. AL001 hecht zich aan een receptor genaamd Sortilin, die de
vernietiging van de progranuline-eiwit blokkeert. Dit leidt tot hogere niveaus
van progranuline in het lichaam.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-506873-36-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

De primaire doelstelling van dit onderzoek is;
Deel 1: Het beoordelen van de werkzaamheid van AL001 in vergelijking met
placebo zoals gemeten door de CDR® plus NACC FTLD-SB
Deel 2: Het beoordelen van de veiligheid en de verdraagbaarheid op lange
termijn van AL001 bij deelnemers die in deel 1 van het onderzoek 96 weken
dubbelblinde behandeling hebben voltooid

De secundaire doelstellingen:
Het beoordelen van de werkzaamheid van AL001 in vergelijking met placebo zoals
gemeten door CGI-S
Het beoordelen van de werkzaamheid van AL001 in vergelijking met placebo zoals
gemeten door CGI-I
Het beoordelen van de werkzaamheid van AL001 in vergelijking met placebo zoals
gemeten door RBANS
Het beoordelen van de farmacodynamiek (PD) van AL001 in vergelijking met
placebo zoals gemeten door biomarkers voor ziektepathologie
Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van AL001 in vergelijking
met placebo zoals gemeten door veiligheidsbeoordelingen en ADA*s

Dit is een multicenter, fase 3-, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd, Bayesiaans adaptief onderzoek naar de werkzaamheid en
veiligheid van AL001 vergeleken met placebo bij deelnemers die drager zijn van
heterozygote functieverlies GRN-mutaties die FTD veroorzaken.

Tot ongeveer 180 deelnemers worden willekeurig toegewezen om, op een
dubbelblinde wijze, AL001 of placebo in een 2:1 verhouding (AL001:placebo) te
ontvangen

Deel 1 van het onderzoek omvat een screeningsperiode (binnen 6 weken
voorafgaand aan randomisatie), een behandelingsperiode en een 8 weken durende
opvolgingsperiode voor de veiligheid die wordt afgesloten met een
afrondingsbezoek van het onderzoek.

Deel 2 is een optionele OLE-periode van 96 weken voor in aanmerking komende
deelnemers die deel 1 hebben voltooid.

De studie bestaat uit twee delen: een behandelingsperiode deel 1 (totaal maximaal 96 weken), gevolgd door een open-label verlengingsperiode (OLE) deel 2 (in totaal 96 weken) voor in aanmerking komende deelnemers die deel 1 hebben voltooid.

In een ander onderzoek werden in totaal 64 deelnemers ingeschreven. Bij de 64
deelnemers die in het fase 1-onderzoek waren ingeschreven, waren de vaakst
voorkomende ongemakken die zijn gemeld: hoofdpijn, hoofdpijn (hoofdpijn na een
ruggenprik), braken,verhoging van lipase (een maat voor een ontstoken of
gekwetste alvleesklier), bloedarmoede (laag aantal rode bloedcellen), myalgie
(spierpijn) en Infectie van de bovenste luchtwegen (infectie van de neusholte
of sinussen). Voor degenen die besloten hebben om deel te nemen aan de
optionele beoordeling van ruggenprikken, zijn de mogelijke bijwerkingen na
post-lumbale punctie syndroom (bijv., hoofdpijn na een ruggenprik) en pijn op
de prikplaats.

De bijwerkingen die in verband werden gebracht met AL001 waren de volgende:
Postlumbaalpunctiesyndroom (hoofdpijn na ruggenprikprocedure), Myalgie
(spierpijn), Lipaseverhoging (meting van een ontstoken of beschadigde
alvleesklier), Tachycardie (snelle hartslag), Positief teken van Murphy
(bevinding in lichamelijk onderzoek die wijst op een ontstoken galblaas)

• Het risico op het ontwikkelen van antilichamen tegen het geneesmiddel
(antidrug antibody, ADA): Er is een kans dat uw lichaam antilichamen ontwikkelt
tegen AL001 of dat een overgevoeligheidsreactie (die ernstig en
levensbedreigend kan zijn) wordt opgewekt. Theoretisch gezien betekent dit dat
als u AL001 nodig heeft als behandeling in de toekomst, uw reactie op de
behandeling met dit geneesmiddel minder of afwezig kan zijn, en/of u krijgt
wellicht een overgevoeligheidsreactie. Bij de deelnemers in fase 1, werden bij
16 van hen positieve resultaten vastgesteld voor antilichamen tegen het
geneesmiddel. De invloed van antilichamen tegen het geneesmiddel op de
veiligheid of werkzaamheid van AL001 is nog onbekend.
• Infusierisico's: Er zijn complicaties die verband houden met het toedienen
van vloeistoffen en geneesmiddelen via een perifere intraveneuze katheter. Dit
kan gaan om zwelling, ongemak, en gevoeligheid op de plaats van de katheter of
langs de ader. Er kan een infectie optreden die roodheid en afscheiding op de
plek veroorzaakt met een verhoogde temperatuur. Infuusgerelateerde reacties
zijn onder meer overgevoeligheidsreactie die ernstig en levensbedreigend kunnen
zijn. Deze reacties worden door patiënten ervaren tijdens het infuus van de
behandeling met monoklonale antilichamen en/of binnen enkele uren na een
infuus. Symptomen kunnen onder meer bestaan uit opvliegers, moeite met
ademhalen, bronchospasme(spierkramp), rood worden van het gezicht,
veranderingen in hartslag en bloeddruk, plots gevoel van verkramping in de
borstkas (thorax), rugpijn, koorts, netelroos, zwelling, misselijkheid, en alle
vormen van huiduitslag
• Allergische reacties: Overgevoeligheidsreacties kunnen bij elk geneesmiddel
optreden en dit kan de vorm hebben van jeuk, moeite met ademhalen en een
huiduitslag en/of daling van de bloeddruk
• Bloedafnames kunnen pijn doen of een bloeduitstorting geven