Fase I/Ib studie met de combinatie van RMC-4630 (SHP2-inihibitor) en LY3214996 (ERK-inhibitor) in gemetastaseerd KRAS gemuteerd CRC, PDAC, NSCLC - De SHERPA-trail

De RAS-RAF-MEK-ERK pathway spelt een belangrijke rol in de regulering van cel
proliferatie, overleving en differentiatie. Continue activatie van deze pathway
wordt frequent waargenomen bij kanker en is geassocieerd met een hoog risico op
kankercel proliferatie. Activerende mutaties in het KRAS gen komen voor bij 45%
van de gevallen van colorectaal kanker, 35% bij non-small cel lung cancer
(NSCLC) en 90% bij alvleesklierkanker. Echter, zijn er op dit moment vrijwel
geen therapieën voor de behandeling die specifiek gericht zijn op het KRAS
eiwit geproduceerd wordt door het gemuteerde gen. Alternatieve therapieën zijn
de ontwikkeling van small molecule inhibitors downstream van effectoren van
KRAS, zoals MEK-inhibitors. Echter zijn de resultaten van behandeling met
MEK-inhibitors bij KRAS gemuteerde (KRASm) kankersoorten tot op heden
teleurstellend in zowel patient-derived xenografts (PDX) als in klinische
studies. Het inhiberen van MEK in KRASm tumoren leidt tot enkel een
cytostatisch effect, waardoor MEK-inhibitors gecombineerd moeten worden met
andere geneesmiddelen. MEK medieert de activatie van ERK. ERK is een serine
threonine kinase die dient als een kritische downstream target in de MAPK
signaleringspathway. ERK is de kinase die alle signalen vanuit RAF en MEK
verzendt en is geactiveerd bij >85% van alle kankersoorten. Dit maakt ERK een
interessante target aangezien ERK zich aan het einde van de cascade bevindt en
daarmee potentieel beter werkzaam dan MEK.
Onderzoek heeft uitgewezen dat de RAS-RAF-MEK-ERK pathway gemoduleerd wordt
door SHP2. Er is aangetoond dat SHP2 de activatie van RAS en de downstream ERK
MAP kinases stimuleert en verlengd. SHP2 is alom vertegenwoordigd en reguleert
de overleving en proliferatie van cellen voornamelijk door activatie van de
RAS-ERK signalering. Reductie van de SHP2 activiteit remt tumorcelgroei en is
een potentiele target voor de behandeling van kanker. Inhibitie van SHP2 in
KRASm NSCLC leidt in vivo tot een veroudering van de kankercellen, wat wordt
verstrekt in combinatie met MEK inhibitie. Dit laat zien dat het inhiberen van
SHP2 een zwakte is van KRASm NSCLC cellen en therapeutisch geëxploiteerd kan
worden. De combinatie van het inhiberen van zowel SHP2 als ERK zou potentieel
meer werkzaam kunnen zijn dan de combinatie van SHP2 en MEK.
RMC-4630 is een potente, selectieve en oraal beschikbare SHP2 inhibitor die
ontwikkeld wordt voor patiënten met een tumor hebben met bepaalde activerende
mutaties en andere genotypische afwijkingen in de RAS-MAPK pathway, waaronder
mutaties van de tyrosine kinase receptoren (RTKs). RMC-4630 wordt op dit moment
geëvalueerd als monotherapie in een first-in-human (FIH), dosisescalatie, fase
1 studie (RMC-4630-01; NCT03600883) in volwassen proefpersonen met
recidiverende / refractaire solide tumoren.
LY3214996 is een adenosine trifosfaat (ATP) competitieve inhibitor van ERK2
kinase. Er is aangetoond dat LY3214996 een goed PK/PD/werkzaamheid relatie
heeft en potent als monotherapie in melanoom, CRC, NSCLC en PDAC waarin de
RAS/MAPK pathway is aangetast.
Deze combinatie zou een potentiele gerichte behandeling kunnen zijn KRASm
kankersoorten. De geldt met name voor alvleesklierkanker waarvoor de
behandelopties heel beperkt zijn. Ondanks dat de combinatietherapie van
5-FU/Leucovorin, irinotecan en oxaliplatin (FOLFIRINOX) en
gemcitabine/paclitaxel de gevolgen van gemetastaseerde alvleesklierkanker
verbeteren, is refractaire ziekte een grote uitdaging.

PART A:
Het bepalen van de aanbevolen fase 2 dosering van de combinatie van RMC-4630 en
LY3214996 bij patiënten met KRASm CRC, NSCLC en PDAC.

PART B:
Het exploratief onderzoeken van de klinische activiteit van RMC-4630 in
combinatie met LY3214996 in KRASm pancreaskanker, beoordeeld aan de hand van de
Reponse Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) version 1.1.

Dit is een single-center open-label fase 1/1b study. Voor het fase I gedeelte
zal een standaard 3+3 design gehanteerd worden om de RP2D van de combinatie van
RMC-4630 en LY3214996 te bepalen. Op basis van de veiligheid, verdraagbaarheid,
farmacokinetiek en farmacodynamiek data van de fase I studie zal de RP2D
bepaald worden. De fase 1b studie is een expansiecohort waarin exploratief de
werkzaamheid van de gevonden RP2D getest zal worden in patiënten met KRASm
pancreaskanker. In dit cohort zal ook de veiligheid, verdraagbaarheid en PK/PD
verder gekarakteriseerd worden.

Patiënten zullen RMC-4630 (op dag 1 en dag 2, elke week) en LY3214996 (Elke dag) innemen. Aanvullend daarop wordt voor start van de behandeling, tijdens de behandeling en (optioneel) na ziekteprogressie een biopt afgenomen. Daarnaast zullen er bloedmonsters worden afgenomen voor de bepaling van de farmacokinetiek op dag 1 en dag 15 van de eerste cyclus. Verder wordt er op dag 1 van elke cyclus (28 dagen) een bloedmonster worden afgenomen voor het bepalen van de RMC-4630 en LY3214996.

Patiënten lopen het risico op het ontwikkelen van toxiciteit gerelateerd aan de
behandeling met RMC-4630 en LY3214996.
Patiënten zullen tweemaal worden opgenomen in het ziekenhuis voor de afname van
bloedmonsters voor de bepaling van het farmacokinetische profiel van RMC-4360
en LY3214996 aan begin van de studie op dag 1 en dag 15 van de eerste cyclus.
Voor afname van de bloedmonsters zal een veneuze katheter geplaatst worden. Op
dag 1 van alle vervolgkuren zal een bloedmonster worden afgenomen m.b.v. een
venapunctie voor het bepalen van de dalspiegels van RMC-4630 en LY3214996.
Toxiciteit gerelateerd aan afnemen van bloedmonsters bestaat uit blauwe plekken
of in zeldzame gevallen een lichte infectie op de plek van prikken.

Patiënten zal gevraagd worden om het ziekenhuis elke week te bezoeken gedurende
de eerste 8 weken voor evaluatie van de veiligheid in de studie. Hierna is
wordt deze periode verlengd tot elke 2 weken.