Een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, cross-over onderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van ivacaftor en VX-661 in combinatie met ivacaftor bij deelnemers van 12 jaar en ouder met Cystic Fibrosis, heterozygoot voor de F508del-CFTR-mutatie, en een tweede allel met een CFTR-mutatie, waarvan wordt voorspeld dat het een restfunctie heeft

Cystic Fibrose is een autosomale recessieve erfelijke ziekte die wordt
veroorzaakt door een defect in het gen dat de CF transmembrane
geleidingsregulator (CFTR) codeert, een epitheliaal chloride-ion (Cl*)-kanaal
geactiveerd door cyclisch adenosinemonofosfaat-afhankelijk proteïnekinase A,
dat verantwoordelijk is voor hulp bij de regulering van de absorptie en
afscheiding van zout en water in verschillende weefsels. Deze functie is defect
bij patiënten met CF wegens verlies van of de celoppervlakexpressie en/of de
celwerking.
Er zijn meer dan 1900 mutaties in het CFTR-gen geïdentificeerd. Mutaties in het
CFTR-gen zijn geclassificeerd op basis van de moleculaire en functionele
gevolgen van de mutatie op het CFTR-eiwit en kunnen in het algemeen worden
beschouwd als werkzaam voor het reduceren van de hoeveelheid functioneel
CFTR-eiwit dat het epitheliaal celoppervlak bereikt of voor het reduceren van
de werking van CFTR-eiwit op het celoppervlak. CFTR-genmutaties die de
kwantiteit aantasten van functioneel CFTR-eiwit aan het celoppervlak inclusief
defecten die CFTR-eiwitsynthese reduceren en defecten die de cellulaire
verwerking en afgifte van CFTR-eiwit aan het celoppervlak verhinderen. VX-661
is een door Vertex Pharmaceuticals Incorporated (Vertex) ontwikkelde
samenstelling die CTFR-corrigerende eigenschappen heeft aangetoond.

De werkzaamheid van VX-661 in combinatie met ivacaftor en ivacaftor
monotherapie evalueren gedurende een behandeling van 8 weken bij deelnemers met
Cystic Fibrosis (CF) die heterozygoot zijn voor de F508del -mutatie op de CF
transmembraan geleidingsregulator (CFTR)-gen, en een tweede allel met een
CFTR-mutatie waarvan voorspeld wordt dat hij een restfunctie heeft.

Dit is een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, uit 2
periodes en 3 behandelingen bestaand, cross-over, multicenter onderzoek bij
deelnemers van 12 jaar en ouder met CF, heterozygoot voor de
F508del-CFTR-mutatie, en een tweede allel met een CFTR-mutatie waarvan
voorspeld wordt dat hij een restfunctie heeft.
Dit onderzoek omvat het volgende:
- Screeningsperiode (dag -28 tot en met dag -1)
- Behandelingsperiode 1 (week 1 dag 1 tot en met week 8 ± 5 dagen)
- Washout-periode (week 9 tot en met week 16 ± 7 dagen); een
veiligheidsevaluatiebezoek wordt afgelegd in week 12 (± 5 dagen).
- Behandelingsperiode 2 (week 17 tot en met week 24 ± 5 dagen).
- Een veiligheidsopvolgingsbezoek (28 dagen ± 7 dagen na de laatste dosis van
het onderzoeksmiddel).
Deelnemers worden gestratificeerd naar leeftijd bij het screeningsbezoek (<18
versus *18 jaar), ernst van FEV1 bepaald tijdens het screeningsbezoek (<70%
versus *70% voorspeld), en soort mutatie van restfunctie op het tweede
CFTR-allel (Klasse V niet-canonieke splice mutatie versus Klasse II tot IV voor
mutatie van restfunctie), en daarna gerandomiseerd (1:1:1:1:1:1) naar 1 van de
volgende 6 behandelreeksen:
- Reeks 1: VX-661/ivacaftor in behandelingsperiode 1*washout*ivacaftor-
monotherapie in behandelingsperiode 2
- Reeks 2: ivacaftor monotherapie in behandelingsperiode 1*washout*
VX-661/ivacaftor in behandelingsperiode 2
- Reeks 3: VX-661/ivacaftor in behandelingsperiode 1*washout*ivacaftor*placebo
in behandelingsperiode 2
- Reeks 4: placebo in behandelingsperiode 1*washout*VX-661/ivacaftor in
behandelingsperiode 2
- Reeks 5: ivacaftor monotherapie in behandelingsperiode 1*washout* placebo in
behandelingsperiode 2
- Reeks 6: placebo in behandelingsperiode 1*washout*ivacaftor-monotherapie in
behandelingsperiode 2
Minimaal 25% van de ingeschreven deelnemers hebben een Klasse II tot IV mutatie
op het tweede CFTR-allel. Stratificatie bij inschrijving wordt beheerd via het
interactieve webresponssysteem (IWRS). Inschrijving in de niet-canonische
splicestrata wordt beperkt tot niet meer dan 75% van de totale inschrijvingen.

De eerste dosis van het onderzoeksmiddel wordt toegediend na randomisatie op dag 1. Bezoeken aan het ziekenhuis vinden plaats in week 1 (dag 1 van behandelingsperiode 1), week 2 (± 3 dagen), week 4 (± 5 dagen), week 8 (± 5 dagen), week 12 (± 5 dagen), week 17 (dag 1 van behandelingsperiode 2), week 18 (± 3 dagen), week 20 en 24 (± 5 dagen) en het veiligheidsopvolgingsbezoek (28 dagen ± 7 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel). Deelnemers die vroegtijdig met de behandeling met onderzoeksmiddel stoppen, gaan door met het afleggen van alle andere geplande onderzoeksbezoeken voor het vaststellen van werkzaamheid (spirometrie, chloride in zweet en CFQ-R) en andere eindpuntmetingen (SF-12 en andere gebeurtenissen gerelateerd aan gevolgen [ziekenhuisopnames, longexacerbaties enz.]).

Cystic Fibrosis (CF) treft naar schatting 70.000 kinderen en volwassenen
wereldwijd en is de vaakst voorkomende, dodelijke genetische ziekte bij
personen van Europese afkomst. Op basis van de grootte van de populatie, wordt
CF ingedeeld als een weesziekte. Ondanks vooruitgang in de behandeling van CF
met antibiotica en mucolytica, is de voorspelde gemiddelde leeftijd van
overleving voor een persoon met CF midden dertig. Hoewel de ziekte meerdere
organen aantast, wordt de meeste morbiditeit en mortaliteit veroorzaakt door
progressief verlies van de longfunctie.
Ivacaftor (ook bekend als VX-770) is de eerst CFTR-modulator die verbetering
van de CFTR-functie en klinisch voordeel bij patiënten met CF heeft aangetoond.
Resultaten van verscheidene fase 3-onderzoeken toonden aan dat ivacaftor
doeltreffend is voor de behandeling van patiënten met CF die mutaties hebben,
die resulteren in gating-defecten zoals aangetoond door duurzame verbeteringen
in CFTR-kanaalfunctie (gemeten aan de hand van de reductie in
zweetchlorideconcentratie) en overeenkomstige significante, duurzame
verbeteringen in longfunctie, ademhalingssymptomen en gewichtstoename.
Ivacaftor werd ook goed verdragen, zoals bewezen door de aantallen van en
redenen voor vroegtijdige stopzetting en de resultaten van
veiligheidsbeoordelingen.
Vaak voorkomende bijwerkingen in onderzoeken bij CF-patiënten die VX-661,
ivacaftor of VX-661 in combinatie met ivacaftor ontvingen zijn infectieuze
longexacerbatie van CF (tijdelijke verslechtering van de longfunctie wegens een
infectie of ontsteking), hoesten, hoofdpijn, misselijkheid, toename van sputum,
vermoeidheid, infectie van de bovenste luchtwegen (verkoudheid), orofaryngeale
pijn (keelpijn), nasale congestie (verstopte neus), nasofaryngitis (ontsteking
van de neus en keelholte), buikpijn, diarree, uitslag, duizeligheid (zich zwak
voelen).