Een onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van bardoxolonmethyl bij patiënten met
bindweefselziekte-gerelateerde pulmonale arteriële hypertensie

1. Volwassen mannelijke en vrouwelijke patiënten >= 18 tot <= 75 jaar oud bij ondertekening van
toestemmingsformulier;
2. BMI >= 18,5 kg/m2;
3. Symptomatische pulmonale hypertensie WHO/NYHA FC klasse II en III;
4. WHO Groep I PAH gerelateerd aan bindweefselziekte;
5. Patiënt heeft een gedocumenteerde diagnostische rechterhartkatheterisatie gehad binnen 36
maanden vóór dag 1 die een diagnose van PAH heeft bevestigd overeenkomstig alle volgende
criteria:
a. Gemiddelde pulmonale arteriële druk >= 25 mmHg (in rust);
b. Pulmonale capillaire wiggendruk (PCWP) <= 15 mmHg;
c. Pulmonale vaatweerstand > 240 dyn•sec/cm5 of > 3 mmHg/liter (l)/minuut;
6. Heeft een BNP-waarde <= 400 pg/ml;
7. Heeft een gemiddelde 6MWD >= 150 meter gehad bij twee opeenvolgende tests uitgevoerd op
verschillende dagen vóór randomisatie, met een procentueel verschil <= 15% tussen de tests;
8. Heeft niet meer dan twee (2) goedgekeurde ziekte-specifieke therapieën voor PAH gehad. De
PAH-therapie moet in een stabiele dosis zijn gevolgd gedurende ten minste 90 dagen vóór dag
1. De PAH-therapieën mogen niet worden aangevuld of gewijzigd en de doses moeten stabiel
blijven tijdens het onderzoek;
9. Heeft een stabiele dosis gebruikt gedurende 30 dagen vóór dag 1, bij het krijgen van therapieën die invloed kunnen hebben op de loopafstand, met ingebrip van maar niet beperkt tot: vasodilatatoren (met inbegrip van calciumantagonisten), digoxine, L-argininesuppletie, zuurstofsuppletie, diuretica, middelen voor de behandeling van neuropathise pijn geassocieerd mer perifere neuropathie (zoals pregabaline), en/of middelen voor de behandeling van anemie (bijvoorbeeld extra ijzer, erytropoetine, intraveneuze toediening van ijzer). Indien de patient ijzer intraveneus krijgt toegediend tijdens de screening, dat moet de intrveneuze toediening minimaal 30 dagen voor dag 1 plaatsvinden;
10. Bij het krijgen van een behandeling voor CTD met prednison of andere geneesmiddelen, moet de medicatie hetzelfde blijven voor minimaal 90 dagen vóór Dag 1. De doses van de medicatie voorgeschreven voor de behandeling van CTD moet stabiel blijven gedurende ten minste 30 dagen vóór dag 1 en gedurende het onderzoek;
11. Heeft longfunctietests (PFT's) gehad binnen 90 dagen vóór dag 1 met een totale longcapaciteit >= 65% (voorspeld);
12. Heeft een ventilatie-perfusie (V/Q)-longscan, spiraal-/schroefvormige/elektronenbundel-CTscan of longangiogram vóór dag 1 gehad waarop geen tekenen te zien zijn van tromboembolische ziekte (d.w.z.dient normale of lage waarschijnlijkheid voor longembolie aan te geven). Als de V/Q-scan abnormaal was (d.w.z. andere resultaten dan normale of lage
waarschijnlijkheid), moet een bevestigende CT of selectieve longangiografie chronische
trombo-embolische pulmonale hypertensie uitsluiten;
13. Heeft een adequate nierfunctie, gedefinieerd als een geschatte glomerulusfiltratiesnelheid
(eGFR) >= 45 ml/min/1,73 m2 zoals gemeten door het centrale lab;
14. Bereidheid en mogelijkheid om op alle geplande afspraken te komen en het behandelplan, de laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures te ondergaan;
15. Bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedateerd toestemmingsformulier waaruit blijkt dat de patiënt (of een wettelijke vertegenwoordiger) op de hoogte is gesteld van alle relevante
aspecten van het onderzoek voordat er verplichte procedures worden gestart bij de patiënt.

1. Deelname aan andere medisch-wetenschappelijke klinische onderzoeken waarin experimentele producten worden getest of op een andere dan de goedgekeurde manier worden gebruikt of voor een niet-goedgekeurde indicatie binnen 30 dagen vóór dag 1;
2. Start van een oefenprogramma voor cardiopulmonale revalidatie binnen 90 dagen vóór dag 1 of
start gepland tijdens het onderzoek;
3. Gestopt met een chronische PAH-therapie binnen 60 dagen vóór dag 1;
4. Heeft een dosis prednison > 20 mg/dag (of gelijkwaardige dosis bij ander corticosteroïd) gehad binnen 30 dagen vóór dag 1;
5. Heeft intraveneuze (i.v) of subcutane (s.c.) prostacycline/prostacyclineanalogen gehad binnen
90 dagen vóór dag 1;
6. Heeft intraveneuze inotropen gekregen binnen 30 dagen vóór dag 1;
7. Heeft een ongecontroleerde systemische hypertensie zoals blijkt uit een systolische bloeddruk
(RR) in zit > 160 mmHg of diastolische RR in zit > 100 mmHg tijdens de screening na een
rustperiode;
8. Heeft een systolische RR < 90 mmHg tijdens de screening na een rustperiode;
9. Heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante linkszijdige hartziekte en/of klinisch
significante hartziekte, met inbegrip van maar niet beperkt tot een van de volgende:
a. Aangeboren of verworven aandoening van de hartkleppen indien klinisch significant,
afgezien van tricuspidalisklepinsufficiëntie door pulmonale hypertensie;
b. Constrictieve pericarditis;
c. Restrictieve of congestieve cardiomyopathie;
d. Linkerventrikel-ejectiefractie < 40% conform echocardiogram (echo) binnen 90 dagen
vóór dag 1;
e. Symptomatisch coronair hartlijden binnen de laatste 3 jaar;
10. Acuut hartfalen (decompensatio cordis) binnen 30 dagen vóór dag 1, conform beoordeling door onderzoeker;
11. Heeft meer dan twee van de volgende klinische risicofactoren voor diastolische disfunctie van
linkerventrikel:
a. Leeftijd > 65 jaar;
b. BMI >= 30 kg/m2;
c. Voorgeschiedenis van systemische hypertensie;
d. Voorgeschiedenis van type 2-diabetes;
e. Voorgeschiedenis van atriumfibrilleren;
12. Voorgeschiedenis van atrioseptostomie binnen 180 dagen vóór dag 1;
13. Ongecontroleerd obstructief slaapapneu;
14. Heeft een voorgeschiedenis van portale hypertensie of chronische leveraandoening, met
inbegrip van hepatitis B en/of hepatitis C (met tekenen van een recente infectie en/of actieve
virusreplicatie), gedefinieerd als lichte tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse A-C);
15. Serumwaarde aminotransferase (ALAT of ASAT) > 1,5 x de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) bij screening;
16. Hemoglobineconcentratie (Hb) < 10,5 g/dl bij screening;
17. Diagnose van Downsyndroom;
18. Voorgeschiedenis van maligniteit binnen 5 jaar vóór de screening, met uitzondering van
gelokaliseerd huid- of cervixcarcinoom;
19. Onbehandelde of ongecontroleerde actieve infectie met bacteriën, virussen of schimmels;
20. Bekend of vermoed actief misbruik van drugs of alcohol, naar het oordeel van de onderzoeker;