Fase Ib open label klinisch onderzoek naar continue orale één maal daagse behandeling met BIBW 2992 plus cetuximab (Erbitux) bij patienten met niet kleincellig longcarcinoom met progressie na behandeling met erlotinib (Tarceva) of gefitinib (Iressa)

Niet-kleincellig longcarcinoom, met een geschatte 1 miljoen nieuwe gevallen en
880.000 doden per jaar in de USA, heeft het grootste aantal doden wereldwijd.
De introductie van EGFR-TKIs (gefitinib en erlotinib) heeft een grote
verandering gebracht in het klinisch beleid voor deze patiënten. Voor het eerst
is een aanzienlijk klinisch voordeel behaald door de behandeling met een
specifiek moleculair mechanisme dat de ziekteprogressie stabiliseert en
aanvaardbare toxische bijwerkingen heeft.

De grootste klinische respons met EGFR-TKIs wordt gezien bij NSCLC met
somatische EGFR (Exon 19 en Exon 21) sensitiserende mutaties. Het voordeel van
de beschikbare EGFR-TKIs wordt op den duur beperkt door de opkomst van
secundaire EGFR-resistentie mutaties. Er lijkt hierbij vooral een specifiek
probleem te ontstaan bij patiënten die in eerste instantie positief reageerden
op EGFR-TKIs of activerende mutaties hadden.

BIBW 2992 is een tweede generatie irreversibele orale EGFR-remmer
(intra-cellulair), die effect heeft op de bekende EGFR sensitiserende mutaties
en, nog belangrijker, tevens een effect op de secundaire resistentie mutatie
T790M heeft. Er zijn goede resultaten geboekt in fase II onderzoeken in de 1e
lijns- (chemo-naief) en 2e lijns behandeling (na falen 1e chemotherapiekuur)
met BIBW 2992.

Cetuximab, een extra-cellulaire EGFR-remmer (een monoklaal antilichaam) tegen
het extracellulaire domein van deze receptor, is in Europa geregistreerd voor
de behandeling van patiënten met positieve EGFR-expressie, KRAS wild type
gemetastaseerd colorectaal carcinoom en patiënten met plaveiselcelcarcinoom van
hoofd en hals.

Pre-klinisch onderzoek met een combinatie van de twee middelen, laat een
sterkere afname van de tumor-grootte zien met complete tumor responsen dan met
ieder middel apart. De combinatie geeft een significante depletie van totaal
EGFR (cetuximab) en fosfor-EGFR (BIBW 2992). De middelen hebben
niet-overlappende werkingsmechanismen.

De huidige beschikbare data ondersteunen dit onderzoek naar een mogelijk
synergistisch effect van de combinatie van de irreversibele EGFR-TKI met
cetuximab een monoklaal antilichaam op de ontwikkelde resistentie op EGFR-TKI.

Het primaire doel van het onderzoek is de maximum tolerated dose (MTD) vast te
stellen van BIBW 2992 toegediend in combinatie met cetuximab in patiënten met
niet-kleincellig longcarnicoom met ontwikkelde resistentie voor erlotinib of
gefitinib.
Daarnaast wordt gekeken naar de veiligheid, farmacokinetiek en tumorrespons als
secundaire doelstellingen.

NB: farmacokinetiek zal niet meer plaatsvinden voor patiënten die vanaf
amendement 3 in de studie worden geïncludeerd.

Fase Ib, open label, dose escalatie studie.

Dose finding fase: Gestart wordt met cohort 1a: BIBW 2992 40mg/dag in combinatie met cetuximab 250 mg/m2. 3 tot 6 patiënten worden in één cohort behandeld afhankelijk van het aantal Dose Limiting Toxicities (DLT's) dat wordt vastgesteld binnen één cohort. MTD expansie cohort: Per 19 oktober 2010 worden alle nieuwe patiënten behandeld op de MTD van 40 mg BIBW 2992 en 500 mg/m2 cetuximab. Vanaf amendement 4 worden patiënten in twee armen behandeld: 1. Combinatie arm: combinatiebehandeling met BIBW 2992 en cetuximab volgens MTD. 2. Sequentiële arm: eerst behandeling met monotherapie BIBW 2992 40 mg/dag, gevolgd door combinatiebehandeling met BIBW 2992 en cetuximab na progressie tijdens BIBW 2992 volgens MTD. Zie voor meer details: protocol pagina 32-37 voor meer informatie en een schematisch overzicht.

Patienten met gevorderd NSCLC die met tenminste 1 lijn chemo zijn behandeld en
een eerste klinisch effect lieten zien (stable disease gedurende tenminste 6
maanden) van een eerdere behandelingmet erlotinib of gefitinib voorgafaand aan
ziekte progressie, vertegenwoordigen een goed gedefiniteerde subgroep. De
tumoren van veel van deze patienten hebben EGFR mutaties ( Exon 19 en/of Exon
21) alsook de verworven resistentie mutatie T790M. Voor deze groep patiënten is
geen geregistreerde therapie beschikbaar en "best supportive care" kan
beschouwd worden als de standaard behandeling.

BIBW 2992 is een krachtige, irreversibele EGFR-TKI werkzaam op de T790 EGFR
mutatie, die in combinatie met cetuximab mogelijk de therapeutische
effectiviteit heeft om de verkregen resistentie teniet te doen.

De combinatie van de 2 middelen zal toxiciteit op de huid veroorzaken, naast de
beschreven bijwerkingen van BIBW 2992 op gastrointestinaal gebied. De aan de
huid gerelateerde bijwerkingen kunnen afnemen bij voortdurende blootstelling
aan deze medicatie.
De combinatie therapie van cetuximab met erlotinib in een fase 1/2 studie in
eenzelfde patientengroep werd goed getolereerd met een acceptabel
dermatologisch bijwerkingenprofiel. Op basis van de reeds opgedane ervaring met
EGFR-TKI behandeling, wordt verwacht dat de patientenpopulatie in deze studie
de combinatie kan verdragen

Interstitiële pneumonitis is waargenomen als klasse effect bij EGFR remmers
waaronder cetuximab en BIBW 2992. Patiënten die een acute start of verergering
vertonen van longsymptomen als dyspnoe, hoesten en koorts, zullen onmiddellijk
daarop onderzocht worden.

Als men het gebrek aan geregistreerde therapeutische behandelingen voor deze
patiëntengroep in ogenschouw neemt zijn verlenging en kwaliteit van leven
aanzienlijke voordelen. het verwachte voordeel van therapie van BIBW 2992 in
combinatie met cetuximab weegt op tegen de verwachte risico's.