Primair doel:* Het vergelijken van de klinische werkzaamheid van nilotinib ten opzichte van die van DTIC, op basis van de progressievrije overleving (*progression free survival, PFS), in de behandeling van c-Kit-gemuteerde melanomen bij patiënten…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Huidneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
PFS, gedefinieerd als de tijd vanaf de randomisatie tot de eerste
gedocumenteerde progressie of overlijden door welke oorzaak dan ook.
Secundaire uitkomstmaten
Belangrijkste secundaire eindpunten:
* ORR, berekend als het aandeel patiënten met een beste algehele respons,
bestaande uit bevestigde complete respons of partiële respons (CR+PR).
* DORR, berekend als het percentage patiënten met een CR of PR die * 12 weken
aanhoudt.
* OS
Andere secundaire eindpunten:
* PFS6
* OS12
* TOR, berekend als de tijd vanaf de datum van de randomisatie totdat de eerste
gedocumenteerde respons (CR of PR) optreedt.
* DOR, berekend als de tijd vanaf de datum van de eerste gedocumenteerde CR of
PR totdat de eerste gedocumenteerde progressie of overlijden als gevolg van de
onderliggende kanker optreedt.
* DCR, berekend als de proportie van patiënten met een algehele respons van CR,
PR of stabiele ziekte (SD) gedurende minimaal 12 weken vanaf de randomisatie.
Verkennende eindpunten
* Remming van de route door veranderingen in de spiegel van pAkt, pS6,
pMEK/ERK, en pSTAT5.
* Resistentiemechanismen: PTEN-verlies, PI3K-activering, acquisitie van nieuwe
c-Kit-mutaties.
* Oplosbare markers: normalisatie van MIA, afname van oplosbaar c-Kit.
* Door de patiënt gerapporteerde uitkomsten: gezondheidsstatus en nut, gemeten
met de EQ-5D; het functioneren en de kwaliteit van leven, gemeten met de FACT-G.
Veiligheidseindpunten:
Veiligheid en verdraagbaarheid.
Achtergrond van het onderzoek
Melanoom is de meest voorkomende huidtumor en ontwikkelt zich uit een
neoplastische transformatie van melanocyten. De incidentie van het cutane
melanoom groeit sneller dan die van welke andere solide tumor dan ook (Rigel
1996, Marks 2000, SEER 2009), en in de VS zijn er naar schatting jaarlijks
68.000 nieuwe gevallen. Mondiaal verschilt de incidentie van melanomen per
regio, en volgens de Wereldgezondheidsorganisatie worden er wereldwijd
jaarlijks 130.000 nieuwe gevallen van melanoom gediagnosticeerd (WHO 2009).
Melanoom is een tumor met een grote impact op de maatschappij, en indien het
melanoom gemetastaseerd blijkt te zijn, bestaan er voor de meeste patiënten
geen doeltreffende behandelingen. Hoewel de meeste patiënten ten tijde van de
diagnose een gelokaliseerde tumor hebben en genezen door middel van
chirurgische excisie van de primaire tumor, kunnen zich metastasen ontwikkelen
en het merendeel van deze patiënten overlijdt aan oorzaken die met het melanoom
verband houden. In de VS werden in 2008 meer dan 8000 van de sterfgevallen in
dat jaar in verband met melanoom gebracht (American Cancer Society).
De meeste melanomen ontwikkelen zich in de huid (cutane melanomen).
Acrale melanomen, die ontstaan in de handpalmen, op de voetzolen en in
subunguale gebieden, maken ongeveer 5% van alle melanomen uit, terwijl mucosale
melanomen, die het vaakst ontstaan in de slijmvliezen van het anorectale,
vaginale en nasale-sinusgebied, voor 1-2% van alle melanomen verantwoordelijk
zijn (McLaughlin, et al. 2005).
Omdat acrale en mucosale melanomen ten tijde van de diagnose vaak dikker zijn
dan oppervlakkige melanomen, is er een grotere kans dat ze terugkeren en
metastaseren. De totale mediane overleving vanaf diagnose tot stadium
IV-melanoom bedraagt naar schatting 8 maanden (Lee, Tomsu en Von Eschen 2000).
Voor de 1-jaarsoverleving van deze patiënten is een percentage van ongeveer 25
gerapporteerd, waarbij ongeveer 15% van de patiënten een overlevingsduur van
meer dan 5 jaar heeft (SEER 2009). In geval van gemetastaseerde melanomen wordt
chemotherapie meestal met palliatieve opzet toegepast. De middelen die
momenteel voor de behandeling van melanoom zijn geregistreerd, zijn het
alkylerende middel dacarbazine (DTIC) en hoog gedoseerde IL-2. De toediening
van DTIC is een standaardbehandeling met een responspercentage in de orde van
grootte van 5-15 en een progressievrije overleving van ongeveer 8 weken
(Chapman et al. 1999). Er is niet gerapporteerd dat cytotoxische behandeling de
totale overlevingsduur verlengt.
Recente onderzoeken hebben enig inzicht gegeven in de moleculaire
gebeurtenissen die mogelijk tot de ontwikkeling en progressie van melanomen
leiden en die aanwijzingen bieden voor eventuele behandelingsopties.
Preliminaire bevindingen maken het aannemelijk dat een aantal subtypen melanoom
hoofdzakelijk met de activering van BRAF, NRAS of GNAQ is geassocieerd, terwijl
andere mogelijk via de c-Kit-route worden aangestuurd. De inspanningen om de
indeling van melanomen te verfijnen, hebben geleid tot het voorstel om twee
subcategorieën van het oppervlakkig huidmelanoom in te voeren, het melanoom als
gevolg van chronische zonschade (*chronic sun damaged melanoma*, CSD-melanoom)
en het non-CSD-melanoom, alsmede beter gekarakteriseerde melanomen van de
acrale en mucosale categorie (Curtin et al. 2006). Andere onderzoekers hebben
waargenomen dat melanomen die met BRAF- en NRAS-mutaties verband houden
anatomisch en wat de leeftijdsverdeling betreft verschillen van de melanomen
bij patiënten met een mutatie van c-Kit. Patiënten met cutane melanomen die met
c-Kit-mutaties verband houden, zijn vaak ouder en hebben vaak laesies in
huidgebieden die chronisch aan de zon zijn blootgesteld. Mutaties van c-Kit
hebben ook bij patiënten met acrale en mucosale melanomen een prominentere
plaats (Viros et al. 2008). Onlangs zijn de vroege resultaten gerapporteerd van
drie fase II-trials waarin imatinib werd gebruikt voor patiënten met een
gemetastaseerd/inoperabel melanoom die c-Kit-mutaties hebben. Het
responspercentage varieerde van 28 tot 50, waarbij een duurzame respons van
meer dan 4-6 maanden werd gerapporteerd.
Doel van het onderzoek
Primair doel:
* Het vergelijken van de klinische werkzaamheid van nilotinib ten opzichte van
die van DTIC, op basis van de progressievrije overleving (*progression free
survival, PFS), in de behandeling van c-Kit-gemuteerde melanomen bij patiënten
die niet eerder met TKI*s zijn behandeld.
Belangrijkste secundaire doelen:
* Het vergelijken van het objectieve algehele responspercentage (*objective
overall response rate*, ORR) tussen nilotinib en DTIC.
* Het vergelijken van het duurzame objectieve responspercentage (*durable
objective response rate*, DORR) tussen nilotinib en DTIC.
* Het vergelijken van de totale overleving (*overall survival*, OS) tussen
nilotinib en DTIC.
Andere secundaire doelen
* Het beoordelen van het PFS-percentage na 6 maanden (PFS6) en de OS na 12
maanden (OS12) bij behandeling met nilotinib en DTIC.
* Het beoordelen van de tijd tot een objectieve respons optreedt (TOR) en de
duur van de objectieve respons (DOR) bij behandeling met nilotinib en DTIC.
* Het beoordelen van het ziektecontrolepercentage (*disease control rate*, DCR)
bij behandeling met nilotinib en DTIC.
Verkennende doelen:
* Het beoordelen van de effecten op de cellulaire signalering (pAkt, pMEK,
pSTAT5) in reactie op nilotinib.
* Het beoordelen van de mechanismen die aan resistentie tegen nilotinib ten
grondslag liggen (acquisitie van nieuwe mutaties in c-Kit, de aanwezigheid van
andere factoren, d.w.z. PTEN-verlies etc.).
* Het beoordelen van veranderingen in mogelijk circulerende markers van de
remming van het aangrijpingspunt (oplosbaar c-Kit) en in de tumorlast (MIA) na
de behandeling.
* Het beoordelen van veranderingen in door de patiënt gerapporteerde uitkomsten
(*patient reported outcomes*, PRO*s), bestaande uit de gezondheidsstatus, het
functioneren en de kwaliteit van leven.
Veiligheidsdoelen:
* Het beoordelen van het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van nilotinib
en DTIC in deze patiëntenpopulatie.
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerde, open-label, multicentrische, tweearmige, gekruiste
fase III- studie waarin de werkzaamheid en veiligheid van nilotinib (400 mg
b.i.d.) worden vergeleken met die van DTIC (850 mg/m 2 i.v. om de 3 weken) bij
patiënten met een c-Kit-gemuteerd, gemetastaseerd en/of inoperabel melanoom.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid is de PFS.
Patiënten die potentieel voor deelname aan het onderzoek in aanmerking komen,
zullen tot een pre-screeningbezoek worden toegelaten. Bij alle patiënten moet
de c-Kit-status in een centraal laboratorium worden bevestigd, in weefsel dat
in paraffine is ingebed.
Nadat de c-Kit-mutatie centraal is bevestigd, kan de patiënt tot het onderzoek
worden toegelaten, kunnen de screening/baselineprocedures plaatsvinden en kan
de patiënt worden gerandomiseerd, op voorwaarde dat de patiënt aan alle
inclusiecriteria en aan geen van de exclusiecriteria voldoet.
In totaal worden 120 patiënten in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd en in
een van de twee behandelingsarmen (nilotinib en DTIC) ingedeeld.
De doses van nilotinib en DTIC zullen respectievelijk 400 mg b.i.d. en 850
mg/m2 i.v. om de 3 weken zijn.
Bij het onderzoek zullen een tussentijdse futiliteitsanalyse en een definitieve
analyse worden uitgevoerd. Tijdens de tussentijdse analyse zal de inclusie van
patiënten doorgaan. De tussentijdse futiliteitsanalyse zal worden uitgevoerd
nadat de eerste 30% (29) van het totale aantal geplande PFS-gebeurtenissen
tijdens de gerandomiseerde behandeling zijn opgetreden. De definitieve analyse
zal worden uitgevoerd wanneer het geplande totale aantal van 94
PFS-gebeurtenissen is opgetreden.
Het onderzoek heeft een open einde, en omvat bezoeken die vanaf week 3 om de 3
weken moeten plaatsvinden, waarbij de patiënten zullen worden gevolgd op PFS en
OS. Zodra het geplande totale aantal van 94 PFS-gebeurtenissen is opgetreden,
of als het onderzoek vroegtijdig wordt beëindigd vanwege de uitkomsten van de
tussentijdse analyse, zullen alle patiënten die dan nog in het onderzoek
zitten, naar een verlengingsonderzoek overgaan. De patiënten blijven met het
onderzoeksgeneesmiddel doorgaan zolang ze er naar de mening van de onderzoeker
baat bij hebben.
Patiënten die naar de DTIC-arm zijn gerandomiseerd, zullen in geval van
progressie de keuzemogelijkheid krijgen om naar de nilotinib-arm van het
onderzoek te kruisen. Patiënten die naar de nilotinib-arm zijn gerandomiseerd
of die naar de nilotinib-arm kruisen bij wie progressie optreedt, zullen het
onderzoek verlaten en worden verder naar goeddunken van de onderzoeker
behandeld.
Bij patiënten die om een andere reden dan progressie van de ziekte met het
onderzoeksgeneesmiddel stoppen, zullen de tumorbeoordelingen tijdens de
deelname aan het onderzoek worden voortgezet. De tumorbeoordelingen zullen voor
deze patiënten doorgaan totdat de patiënten een gedocumenteerde
ziekteprogressie hebben, met een andere kankerbehandeling beginnen of
overlijden.
Alle patiënten die met de onderzoeksmedicatie stoppen, worden 28 dagen gevolgd
om de bijwerkingen en ernstige bijwerkingen te evalueren.
Van alle patiënten die zich uit het onderzoek terugtrekken en met de
tumorbeoordelingen stoppen, wordt om de 3 maanden de overlevingsstatus
gecontroleerd. De follow-up zal uitsluitend worden beëindigd in geval van
overlijden, intrekking van de toestemming voor follow-up of als de patiënt niet
meer beschikbaar is voor follow-up.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De dosis nilotinib is 400 mg oraal b.i.d., continu toegediend. De dosis moet worden verlaagd in geval van klinisch relevante toxische effecten (naar 400 mg eenmaal daags), op voorwaarde dat niet aan de criteria voor terugtrekking uit het onderzoek wordt voldaan; deze criteria zijn in het protocol beschreven. DTIC wordt middels intraveneuze injectie om de 3 weken toegediend als 850 mg/m2 lichaamsoppervlak. Een schema voor wijziging van de dosis zal worden verstrekt, op basis van bijwerkingen en de laboratoriumwaarden op dag 1 van de cyclus, teneinde zo mogelijk een toedieningsschema van 1 keer per 3 weken te handhaven.
Inschatting van belasting en risico
De onderzoeksbeoordelingen zullen plaatsvinden bij de screening, bij het
baselinebezoek, in week 1, week 2, week 3 en daarna elke 3 weken totdat het
geplande totale aantal van 94 PFS-gebeurtenissen is bereikt, waarna alle
patiënten het *einde van de behandeling*-bezoek zullen voltooien.
Patiënten die op welke reden dan ook met het onderzoek stoppen, zullen worden
gevraagd om aan het *einde van de behandeling*-bezoek deel te nemen. Zie tabel
7-1 en tabel 7-2.
Patiënten die op nilotinib overgaan, zullen opnieuw met het onderzoeksschema
beginnen (d.w.z. met bezoeken in week 1, 2, 3, 6 etc.) teneinde de
veiligheidsparameters te beoordelen.
Risico's
* Toxiciteit ten gevolge van nilotinib en/of dacarbazine.
* Reactie op contrastvloeistof (gebruikt voor het maken van CT scans)
* Mogelijke gevolgen van bloedafname (bloeduitstorting, nabloeding,
bloedstolling, infectie)
* Mogelijke gevolgen van biopsie (optioneel)
Algemeen / deelnemers
Raapopseweg 1
6824 DP Arnhem
NL
Wetenschappers
Raapopseweg 1
6824 DP Arnhem
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Histologisch bevestigt mucosaal, acraal of cutaan melanoom.
2. Aanwezigheid van een c-Kit-mutatie van exon 11 of 13, of mutatie Y822D en Y823D van exon 17, zoals bevestigd door het centrale laboratorium.
3. Stadium III niet-resectabel of stadium IV-ziekte.
4. De aanwezigheid van een of meer meetbare laesies, zoals ontdekt met radiologische of fotografische methoden en beoordeeld overeenkomstig RECIST.
De laesies moeten een grootte hebben van minstens 10 mm van de langste diameter (bij een slicedikte van 5 mm).
5. WHO-performancestatus 0 - 2.
6. Indien er een grote chirurgische ingreep of een biopsie van huid/tumor heeft plaatsgevonden, moet er ten minste respectievelijk 28 en 7 dagen gewacht worden tot de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
7. Leeftijd 18 jaar of hoger.
8. De patiënten moeten een goede beenmerg- en orgaanfunctie hebben, zoals gedefinieerd op basis van de volgende laboratoriumwaarden:
* Biochemische parameters binnen de normale grenswaarden vóór en uiterlijk op de dag van de eerste medicatietoediening, die indien nodig door correctie met supplementen worden verkregen.
* ALT en AST * 2,5 x ULN (bovenste grens van normale waarde) of * 5,0 x ULN indien de tumor vermoedelijk de oorzaak is.
* Alkalisch fosfatase * 2,5 x ULN of * 5,0 x ULN indien de tumor vermoedelijk de oorzaak is
* Serumbilirubine * 1,5 x ULN.
* Serumcreatinine * 1,5 x ULN.
* Serumamylase * 1,5 x ULN en serumlipase * 1,5 x ULN.
* Hemoglobine * 9,0 g/dl, absoluut aantal neutrofielen * 1,5 x 109/l, bloedplaatjes * 100 x 109/l.
9. Het vermogen om het toestemmingsformulier voor patiënten te begrijpen en het vermogen om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
10. De bereidheid en het vermogen om trouw aan de geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere studieprocedures deel te nemen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. C-Kit-mutaties van exon 17 (met uitzondering van mutatie Y822D of Y823D) of 18.
2. Patiënten met alleen c-Kit-amplificaties en geen mutatie.
3. Patiënten met een NRAS- of BRAF-mutatie.
4. Patiënten met bekende, onbehandelde of behandelde hersenmetastasen, die bij het screeningsbezoek of vroeger aan het licht zijn gekomen (gemetastaseerde ziekten M1a, M1b en M1c zijn toegestaan).
5. Patiënten die eerder een behandeling met TKI*s of DTIC hebben gehad.
6. Patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen of kruidenextracten die het metabolisme van nilotinib verstoren en waarmee niet wordt gestopt ten tijde van het baselinebezoek.
7. Verminderde hartfunctie, inclusief een van de volgende kenmerken:
* LVEF < 45% of lager dan de institutionele ondergrens van het normale bereik (welke waarde van beide het hoogste is), zoals bepaald met een MUGA-scan of echocardiogram.
* Compleet linker bundeltakblok.
* Gebruik van een cardiale pacemaker.
* Congenitaal lange-QT-syndroom.
* Geschiedenis of de aanwezigheid van klinisch relevante ventriculaire of atriale tachyaritmieën.
* Klinisch relevante bradycardie in rust (< 50 slagen per minuut).
* QTc > 450 msec op het screening-ecg (op basis van de QTcF-formule).
* Rechter bundeltakblok plus linker anterieur hemiblok, bifasciculair blok.
* Myocardinfarct binnen 12 maanden voor randomisatie.
* Instabiele angina die tijdens de laatste 12 maanden is gediagnosticeerd of behandeld.
* Ander klinisch relevant hartlijden (bijv. congestief hartfalen, hypertensie die niet onder controle is, geschiedenis van labiele hypertensie of geschiedenis van slechte therapietrouw bij een behandeling met antihypertensiva).
8. Verslechterde gastro-intestinale (GI) functie of GI-ziekte die de absorptie van nilotinib mogelijk beduidend verandert (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom, of een uitgebreide resectie van maag of dunne darm).
9. Geschiedenis van acute pancreatitis binnen 1 jaar voor opname in het onderzoek of eerdere medische geschiedenis van chronische pancreatitis.
10. Acuut of chronisch lever- of nierlijden dat waarschijnlijk geen verband met de tumor houdt.
11. Andere concomitante ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen (bijv.
diabetes die niet onder controle is, actieve of ongecontroleerde infectie) die onacceptabele veiligheidsrisico*s zouden kunnen veroorzaken of het trouw naleven van het protocol in gevaar zouden kunnen brengen.
12. Patiënten die momenteel worden behandeld met een geneesmiddel dat het QT-interval aanzienlijk kan verlengen. Zie link voor een lijst van deze geneesmiddelen: http://www.torsades.org/medical-pros/druglists/printable-drug-list.cfm.
13. Patiënten die momenteel met sterke CYP3A4-remmers worden behandeld. Zie link
voor een lijst van deze geneesmiddelen: http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm.
14. Patiënten die met sterke CYP3A4-inductoren worden behandeld. Zie link voor een lijst van deze geneesmiddelen: http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm.
15. Patiënten die * 4 weken (6 weken voor nitrosureum of mitomycine-C) voor de start van de onderzoeksmedicatie cytotoxische chemotherapie hebben gekregen of die niet van de bijwerkingen van een dergelijke behandeling zijn hersteld.
16. Patiënten die * 1 week voor de start van de onderzoeksmedicatie immunotherapie hebben gekregen of die niet van de bijwerkingen van een dergelijke behandeling zijn hersteld.
17. Patiënten die * 4 weken voor de start van de onderzoeksmedicatie een experimenteel geneesmiddel hebben gekregen of die niet van de bijwerkingen van een dergelijke behandeling zijn hersteld.
18. Patiënten die * 4 weken voor de start van de onderzoeksmedicatie wide field radiotherapie of * 2 weken voor de start van de onderzoeksmedicatie limited field radiotherapie hebben gekregen of die niet van de bijwerkingen van een dergelijke behandeling zijn hersteld.
19. Patiënten met een andere primaire maligniteit in de geschiedenis, die momenteel klinisch relevant is of momenteel actieve interventie vereist.
20. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven en volwassen vrouwen die zwanger zouden kunnen worden die geen effectieve anticonceptiemethode toepassen. Postmenopauzale vrouwen moeten ten minste 12 maanden amenorroïsch zijn willen ze geacht worden niet meer zwanger te kunnen worden. Vrouwelijke patiënten moeten ermee instemmen dat ze tijdens het onderzoek en tot en met drie maanden nadat ze met het onderzoek zijn gestopt, een effectieve anticonceptiemethode toepassen. Effectieve anticonceptiemethoden zijn gedefinieerd als methoden die tot een laag faalpercentage (d.w.z. minder dan 1% per jaar) leiden indien ze consistent en op de juiste wijze worden gebruikt.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2009-015514-21-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01028222 |
| CCMO | NL32250.091.10 |